Calcio Levofolinato Teva Generics

Calcio levofolinato Teva Generics trova utilità come antidoto di dosi eccessive di antagonisti dell'acido folico e per controbattere gli effetti collaterali indotti da aminopterina (acido 4-aminopteroil-glutammico) e da metotressato (acido 4-amino-N10-metil-pteroil-glutammico).

Calcio levofolinato Teva Generics è indicato, inoltre, come terapia di “salvataggio” (rescue) dopo trattamento con metotressato e come potenziante gli effetti del 5-fluorouracile durante protocolli di chemioterapia antiblastica.

Non esiste alcuna indicazione per un uso di Calcio levofolinato Teva Generics per l'anemia perniciosa o di altre anemie megaloblastiche conseguenti a carenza di vitamina B12 (vedere paragrafo 4.4).

Nell'ambito della chemioterapia antiblastica con alti dosaggi di metotressato, i protocolli terapeutici prevedono l'impiego dell'acido levofolinico per via parenterale nella prima fase, corrispondente ad un antidotismo per competizione (i dosaggi utilizzati variano secondo lo schema adottato da 10 a 200 mg/m²/die); nella seconda fase, in cui entra in gioco prevalentemente la componente biochimico-metabolica, può essere utilizzata la via parenterale o la via orale ogni 3-6 ore (10-12 mg/m²/die). Al momento tuttavia non risultano definiti con certezza schemi posologici generali. Poiché il calcio levofolinato è un antagonista del metotressato, la loro somministrazione concomitante può essere attuata solo quando, nei singoli casi, si è proceduto alla definizione di uno specifico protocollo terapeutico; a tale scopo è raccomandabile consultare la più recente letteratura in materia.

Nel “rescue” ad alte dosi di metotressato il calcio levofolinato è efficace nella prevenzione della mielosoppressione alle dosi di 100 mg/m² per livelli sierici di metotressato di 10^-6 M. Le dosi possono essere proporzionalmente aumentate per livelli ematici di antiblastico più elevato.

Non si ritiene necessario indicare particolari raccomandazioni durante la preparazione della soluzione in quanto il calcio levofolinato è sprovvisto di attività citotossica intrinseca.

In alcuni tipi di protocolli terapeutici, il calcio levofolinato può essere utilizzato in virtù della sua attività potenziante gli effetti del 5-fluorouracile: in tali condizioni i dosaggi risultano variabili da 15 a 25 mg/m²/die per via endovenosa (folinato a basse dosi) fino a dosaggi da 200 a 550 mg/m²/die in infusione continua (folinato ad alte dosi). Le posologie più frequentemente utilizzate in associazione al 5-fluorouracile sono 100 mg/m²/die per 5 giorni consecutivi in infusione lenta (10 min.), ogni 4 settimane o 250 mg/m²/settimana per 6 settimane seguite da 2 di intervallo.

Secondo alcuni protocolli terapeutici l'infusione di folinato va iniziata 24 ore prima e terminata 12 ore dopo la fine del trattamento con 5-fluorouracile. Tuttavia, anche in questo caso, la somministrazione concomitante di calcio levofolinato e 5-fluorouracile può essere attuata solo quando, nei singoli casi, si sia proceduto alla definizione di uno specifico protocollo terapeutico; a tale scopo è raccomandabile consultare la più recente letteratura in materia.

Il calcio levofolinato non deve essere somministrato per via intratecale.

Il calcio levofolinato, antidoto specifico del metotressato, consente di neutralizzare gli effetti tossici esercitati dall'antimetabolita sul sistema ematopoietico e sulle mucose dell'apparato digerente. Nel suo ruolo di antidoto, il calcio levofolinato viene impiegato a diverse posologie in funzione dell'effetto da ottenere.

Nei casi di superdosaggio accidentale, per ottenere un effetto di competizione, si consiglia calcio levofolinato per infusione endovena (fino a 50 mg entro 12 ore); per ottenere un effetto biochimico-metabolico si consiglia calcio levofolinato per via endovenosa (5-6 mg ogni 6 ore per 4 dosi). Nei casi di effetti collaterali da dosi convenzionali di metotressato si consiglia il calcio levofolinato per via endovenosa (5-6 mg ogni 6 ore per 4 dosi).

Nei casi di somministrazione accidentale, il calcio levofolinato deve essere somministrato in dosi pari o superiori a quelle del metotressato entro la prima ora; la somministrazione del calcio levofolinato in tempi successivi risulta meno efficace.

Calcio levofolinato Teva Generics 10 mg/ml soluzione iniettabile deve essere somministrato esclusivamente per via endovenosa. Il calcio levofolinato non deve essere somministrato per via intratecale.

In caso di somministrazione per via endovenosa non devono essere iniettati più di 80 mg di calcio levofolinato per minuto a causa del contenuto in calcio della soluzione.

Non ci sono dati sufficienti relativi all'uso in bambini ed adolescenti al di sotto dei 18 anni.

Il calcio levofolinato deve essere somministrato solo per iniezione endovenosa e non deve essere somministrato per via intratecale. Quando l'acido folinico è stato somministrato per via intratecale è stato segnalato decesso in seguito a sovradosaggio intratecale di metotressato.

Calcio levofolinato Teva Generics deve essere usato in associazione con il metotressato o 5-fluorouracile solo sotto la diretta supervisione di un medico esperto nell'uso di agenti chemioterapici per il trattamento del cancro.

Il trattamento con calcio levofolinato può mascherare l'anemia perniciosa ed altre anemie dovute a carenza di vitamina B12.

Molti prodotti medicinali citotossici - inibitori diretti o indiretti della sintesi del DNA - portano alla macrocitosi (idrossicarbamide, citarabina, mercaptopurina, tioguanina). Tale macrocitosi non deve essere trattata con acido folinico.

In pazienti epilettici trattati con fenobarbital, fenitoina, primidone e succinimide c'è il rischio di aumentare la frequenza delle crisi epilettiche a causa della diminuzione delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci antiepilettici. È raccomandato il monitoraggio clinico e il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche in quanto potrebbe essere necessario un adeguamento del dosaggio del farmaco anti-epilettico durante la somministrazione di calcio levofolinato e dopo la sua interruzione (vedere paragrafo 4.5).

Nel trattamento del sovradosaggio da antagonisti dell'acido folico la somministrazione del calcio levofolinato deve essere effettuata possibilmente entro 1 ora, risultando generalmente inefficace una somministrazione dopo un periodo di 4 ore. La somministrazione del farmaco deve essere eseguita con attenzione in modo da evitare pericolo di reazioni allergiche od effetti collaterali.

Il calcio levofolinato può potenziare il profilo di tossicità del 5-fluorouracile, specialmente nei pazienti anziani o debilitati. Le manifestazioni più comuni sono leucopenia, mucosite, stomatite e/o diarrea, che possono limitare la dose. Quando calcio levofolinato e 5-fluorouracile vengono usati in associazione, il dosaggio di 5-fluorouracile deve essere ridotto più nei casi di tossicità che quando 5-fluorouracile viene utilizzato in monoterapia.

L'insorgenza di effetti indesiderati conseguenti al potenziamento dell'attività delle fluoropirimidine da parte del calcio levofolinato richiede la pronta adozione delle necessarie contromisure terapeutiche.

Il trattamento combinato con 5-fluorouracile/calcio levofolinato non deve essere iniziato né continuato in pazienti con sintomi di tossicità gastrointestinale, indipendentemente dalla gravità, fino a quando tutti questi sintomi non siano completamente scomparsi.

Poiché la diarrea può essere un segno di tossicità gastrointestinale, i pazienti che presentano diarrea devono essere monitorati attentamente fino alla completa scomparsa dei sintomi, poiché si può verificare un rapido deterioramento clinico che porta a morte.

Se si manifestano diarrea e/o stomatite, è consigliabile ridurre la dose del 5-fluorouracile fino alla completa scomparsa dei sintomi.

In particolare gli anziani e i pazienti con basso rendimento fisico causato dalla malattia sono inclini a questo tipo di tossicità. Pertanto, si deve prestare particolare attenzione quando si trattano questi pazienti.

Nei pazienti anziani e nei pazienti sottoposti a radioterapia preliminare, si raccomanda di iniziare con un dosaggio ridotto di 5-fluorouracile.

Il calcio levofolinato non deve essere combinato con 5-fluorouracile nella stessa iniezione o infusione endovenosa (vedere paragrafo 6.2). I livelli di calcio devono essere monitorati nei pazienti che ricevono il trattamento combinato 5-fluorouracile/calcio levofolinato e devono essere somministrati integratori di calcio se i livelli di calcio sono bassi.

Un emocromo completo con la conta differenziale dei leucociti e piastrine deve essere effettuato prima di ciascun trattamento e settimanalmente durante i primi due cicli; in tutti i cicli seguenti l'emocromo completo deve essere effettuato al tempo del nadir atteso dei leucociti.

Il dosaggio degli elettroliti e la funzionalità epatica devono essere controllati: prima di ciascun trattamento per i primi 3 cicli e successivamente a cicli alterni.

Convulsioni e/o sincope sono stati riportati raramente in pazienti portatori di tumore in trattamento con calcio levofolinato, di solito in associazione a fluoropirimidine, ed in particolare in pazienti con metastasi al sistema nervoso centrale o in pazienti predisposti; tuttavia non è stata stabilita una correlazione diretta con questi episodi.

Il calcio levofolinato non ha alcun effetto sulla tossicità non ematologica del metotressato come la nefrotossicità generata dalla precipitazione del metotressato e/o del suo metabolita nel rene. I pazienti in cui si osserva un ritardo dell'eliminazione precoce del metotressato, hanno più probabilità di sviluppare insufficienza renale reversibile e tutte le tossicità associate al metotressato. La presenza di insufficienza renale preesistente o indotta da metotressato è potenzialmente associata con il ritardo dell'escrezione di metotressato e può aumentare la necessità di dosi maggiori o di un uso più prolungato di calcio levofolinato.

Dosi eccessive di calcio levofolinato devono essere evitate dal momento che esse possono danneggiare l'attività antitumorale di metotressato, specialmente nei tumori dell'SNC in cui il calcio levofolinato si accumula dopo cicli ripetuti.

La resistenza al metotressato come risultato di un ridotto trasporto di membrana, implica anche la resistenza al “rescue” con acido levofolinico poiché entrambi i farmaci condividono lo stesso sistema di trasporto.

Un sovradosaggio accidentale con un antagonista dei folati, come il metotressato, deve essere trattato come emergenza medica. Maggiore è l'intervallo di tempo tra la somministrazione di metotressato ed il “rescue” con calcio levofolinato, minore è l'efficacia del calcio levofolinato nel contrastare la tossicità.

La possibilità che il paziente stia assumendo altri farmaci che interagiscono con il metotressato (per es. farmaci che possono interferire con l'eliminazione del metotressato o con il legame all'albumina sierica) deve essere sempre considerata quando si osservano anomalie di laboratorio o tossicità cliniche.

Si raccomanda di controllare la creatinina sierica e i livelli sierici di metotressato: almeno una volta al giorno.

In casi di sovradosaggio da metotressato o di ritardata escrezione, monitorare il pH delle urine per assicurare il mantenimento di un valore ≥7. Durante il trattamento con Calcio levofolinato Teva Generics devono essere evitati cibi, bevande e medicinali che possono aumentare l'acidità urinaria.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per ogni flaconcino da 2,5 ml, cioè essenzialmente “senza sodio”.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per ogni flaconcino da 5 ml, cioè essenzialmente “senza sodio”.

Questo medicinale contiene 32 mg di sodio per ogni flaconcino da 10 ml equivalente allo 1,6% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Questo medicinale contiene 56 mg di sodio per ogni flaconcino da 17,5 ml equivalente allo 2,8% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

In caso di somministrazione congiunta ad antagonisti dell'acido folico (come cotrimoxazolo, pirimetamina e metotressato) l'efficacia di questi ultimi può risultare sia ridotta che completamente neutralizzata.

Il calcio levofolinato può diminuire gli effetti degli antiepilettici, quali ad es. fenobarbital, primidone, fenitoina e succinimide e può aumentare la frequenza di crisi epilettiche perché causa un loro aumentato metabolismo epatico (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

La somministrazione concomitante di cloramfenicolo e acido folico in pazienti con carenza di folati può provocare un antagonismo della risposta ematopoietica dell'acido folico.

Il calcio levofolinato può aumentare la tossicità del 5-fluorouracile e di altre fluoropirimidine (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.8).

Il trattamento combinato con ceftriaxone è controindicato, anche in caso di utilizzo di linee di infusione separate per il rischio fatale di precipitazione del sale di ceftriaxone-calcio nel flusso sanguigno del neonato (vedere paragrafi 4.3 e 4.8).

In caso di utilizzo della stessa linea per somministrazioni sequenziali, la linea deve essere lavata con un liquido compatibile tra le infusioni.

La presenza di precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone è stata rilevata post mortem nei polmoni e nei reni. L'elevato rischio di precipitazione nei neonati è una conseguenza del loro basso volume ematico e della maggiore emivita di ceftriaxone rispetto agli adulti. Sono stati riferiti casi di precipitazione renale, principalmente in bambini sopra i 3 anni di età trattati con dosi giornaliere elevate (es. ≥ 80 mg/kg/die) o con dosi totali superiori ai 10 grammi e che presentavano altri fattori di rischio (es. restrizione di fluidi, pazienti costretti a letto). Il rischio di formazione di precipitato aumenta nei pazienti immobilizzati o disidratati. Questo evento può essere sintomatico o asintomatico, può causare insufficienza renale e anuria ed è reversibile con l'interruzione della somministrazione. È stata osservata precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone nella colecisti, principalmente in pazienti trattati con dosi superiori alla dose standard raccomandata. Nei bambini, studi prospettici hanno dimostrato un'incidenza variabile di precipitazione con la somministrazione per via endovenosa; in alcuni studi l'incidenza è risultata superiore al 30%. Tale incidenza sembra essere inferiore somministrando le infusioni lentamente (20-30 minuti). Questo effetto è asintomatico, ma in casi rari le precipitazioni sono state accompagnate da sintomi clinici, quali dolore, nausea, vomito. In questi casi è raccomandato il trattamento sintomatico. La precipitazione è generalmente reversibile con l'interruzione della somministrazione.

Non esistono studi adeguati e ben controllati condotti nelle donne durante la gravidanza. Non sono noti effetti dannosi da acido folico somministrato in gravidanza.

Non esistono studi adeguati e ben controllati condotti nelle donne durante l'allattamento con latte materno.

Il calcio levofolinato può essere escreto nel latte materno e deve essere somministrato solo quando i benefici del farmaco per la madre superano i possibili rischi per il bambino.

Non sono stati condotti studi sulla tossicità riproduttiva negli animali con il calcio levofolinato.

Durante la gravidanza, il metotressato deve essere somministrato solo per indicazioni limitate, laddove i benefici del farmaco per la madre devono superare i possibili rischi per il feto. In caso di trattamento con metotressato e altri antagonisti dei folati nonostante la gravidanza o l'allattamento, non vi sono limitazioni all'uso di calcio levofolinato per ridurre la tossicità o contrastare gli effetti.

L'uso di 5-fluorouracile è generalmente controindicato durante la gravidanza e durante l'allattamento; ciò vale anche per l'uso in associazione di calcio levofolinato con 5-fluorouracile.

Si prega di fare riferimento anche ai riassunti delle caratteristiche del prodotto dei medicinali contenenti metotressato, altri antagonisti dei folati e 5-fluorouracile.

Non ci sono evidenze che il calcio levofolinato abbia un effetto sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

I seguenti effetti indesiderati osservati e segnalati durante il trattamento con calcio levofolinato sono classificati in base alla frequenza come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1 000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1 000); molto raro (<1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Molto raro: ipersensibilità, inclusa reazione anafilattoide/anafilattica (compreso lo shock) e orticaria.

Raro: insonnia, agitazione e depressione dopo dosi elevate.

Raro: disturbi gastrointestinali dopo dosi elevate.

Raro: aumento della frequenza delle crisi convulsive (vedere paragrafo 4.5), convulsioni e/o sincope.

Non comune: è stata osservata piressia dopo somministrazione di calcio levofolinato in soluzione iniettabile.

Casi di Sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e di Necrolisi Epidermica Tossica (NTE), alcuni fatali, sono stati riportati in pazienti riceventi calcio levofolinato in combinazione con altri agenti con un'associazione accertata a questi disturbi. Non si può escludere un ruolo aggiuntivo del calcio levofolinato in questi casi.

In genere, il profilo di sicurezza dipende dal regime di 5-fluorouracile usato, a causa del potenziamento della tossicità indotta dal 5-fluorouracile.

Non nota: iperammoniemia.

Molto comune: insufficienza midollare, inclusi i casi fatali.

Molto comune: nausea, vomito e diarrea.

Molto comune: infiammazione della mucosa, inclusa stomatite e cheilite. Si sono verificati esiti fatali come risultato di infiammazione della mucosa.

Comune: eritrodisestesia palmo-plantare.

Molto comune: vomito e nausea.

Nessun aumento delle tossicità indotte da 5-fluorouracile (ad es. neurotossicità).

Molto comune: diarrea con gradi elevati di tossicità e disidratazione, che donano luogo a ospedalizzazione per trattamento e persino morte.

Esiti fatali si sono verificati come risultato di tossicità gastrointestinale (principalmente infiammazione della mucosa e diarrea) e mielosoppressione. In pazienti con diarrea può verificarsi un rapido deterioramento clinico che porta a morte.

Sono stati segnalati casi di ipotensione, tachicardia e broncospasmo.

Sono stati segnalati casi fatali di neonati trattati congiuntamente con ceftriaxone causati dalla precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non sono state riferite sequele in pazienti che hanno assunto significativamente più calcio levofolinato rispetto al dosaggio raccomandato. Tuttavia, quantità eccessive di calcio levofolinato possono annullare gli effetti chemioterapici degli antagonisti dell'acido folico.

In caso si dovesse verificare un sovradosaggio della combinazione di 5-fluorouracile e calcio levofolinato, devono essere seguite le istruzioni per il sovradosaggio per il 5-fluorouracile.

2 anni.

Prima della diluizione: conservare in frigorifero (2°C – 8°C).

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Dopo la diluizione nel cloruro di sodio 0.9% o nel glucosio 5%: la stabilità fisico-chimica della soluzione è stata dimostrata durante le 36 ore a 25°C, al riparo dalla luce.