Piperacillina + Tazobactam Kalceks

Piperacillina/Tazobactam Kalceks è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti, adolescenti e nei bambini di età superiore a 2 anni (vedere paragrafi 4.2 e 5.1):

Trattamento di pazienti con batteriemia in associazione, o in associazione sospetta, ad una qualsiasi delle infezioni sopra elencate.

Piperacillina/Tazobactam Kalceks può essere usato nel trattamento di pazienti neutropenici con febbre che si sospetti essere dovuta a infezioni batteriche.

Nota: l'uso per la batteriemia dovuta a beta-lattamasi a spettro esteso (ESBL) prodotta da E. coli e K. pneumoniae (ceftriaxone non sensibile), non è raccomandato nei pazienti adulti, vedere paragrafo 5.1.

Piperacillina/Tazobactam Kalceks può essere usato nel trattamento di bambini neutropenici con febbre che si sospetti essere dovuta a infezioni batteriche.

L'uso appropriato di agenti antibatterici deve essere conforme alle linee guida ufficiali.

La dose e la frequenza di somministrazione di Piperacillina/Tazobactam Kalceks dipendono dalla gravità e dalla sede dell'infezione e dagli agenti patogeni attesi.

La dose abituale è 4 g di piperacillina/0,5 g di tazobactam somministrati ogni 8 ore.

Per la polmonite nosocomiale e le infezioni batteriche nei pazienti neutropenici, la dose raccomandata è 4 g di piperacillina/0,5 g di tazobactam, somministrati ogni 6 ore. Questo regime posologico può essere appropriato anche per il trattamento di pazienti affetti da altre infezioni comprese nelle indicazioni terapeutiche, qualora particolarmente gravi.

La tabella seguente riepiloga la frequenza di somministrazione e la dose raccomandata per i pazienti adulti e adolescenti, secondo l'indicazione o la patologia:

La dose endovenosa deve essere adattata in funzione del grado di compromissione renale effettiva, secondo lo schema seguente (ogni paziente deve essere attentamente monitorato per rilevare segni di tossicità dovuti alla sostanza; la dose e l'intervallo di somministrazione del medicinale devono essere regolati di conseguenza):

Per i pazienti emodializzati, una dose supplementare di piperacillina/tazobactam 2 g/0,25 g deve essere somministrata dopo ogni seduta di dialisi, poiché l'emodialisi elimina il 30%-50% della piperacillina in 4 ore.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per gli anziani con funzionalità renale nella norma o con valori di clearance della creatinina superiori a 40 ml/min.

Dose in base al peso e alla frequenza di somministrazione	Indicazione/patologia
80 mg di piperacillina/10 mg di tazobactam per kg di peso corporeo/ogni 6 ore	Bambini neutropenici con febbre che si sospetti essere dovuta a infezioni batteriche*
100 mg di piperacillina/12,5 mg di tazobactam per kg di peso corporeo/ogni 8 ore	Infezioni intra-addominali complicate*

Clearance della creatinina (ml/min)	Piperacillina/Tazobactam (dose raccomandata)
> 50	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
≤ 50	70 mg di piperacillina/8,75 mg di tazobactam/kg ogni 8 ore.

Ipersensibilità ai principi attivi, ad un qualunque altro agente antibatterico penicillinico.

Anamnesi positiva per reazione allergica grave acuta a qualsiasi altro principio attivo beta-lattamico (ad es. cefalosporina, monobactam o carbapenem).

La scelta di piperacillina/tazobactam per il trattamento individuale di un paziente deve tenere conto dell'appropriatezza dell'uso di una penicillina semisintetica ad ampio spettro, sulla base di fattori quali la gravità dell'infezione e la prevalenza di resistenza ad altri agenti antibatterici disponibili.

Prima di iniziare la terapia con piperacillina/tazobactam deve essere attentamente indagata la presenza di eventuali precedenti reazioni di ipersensibilità alle penicilline, ad altri agenti beta-lattamici (ad es. cefalosporina, monobactam o carbapenem) e ad altri allergeni. Nei pazienti sottoposti a terapia con penicilline, tra cui piperacillina/tazobactam sono state segnalate reazioni di ipersensibilità gravi e occasionalmente fatali (anafilattiche/anafilattoidi [incluso lo shock]). È più probabile che tali reazioni si verifichino in soggetti con anamnesi positiva per sensibilità a più allergeni. Le reazioni di ipersensibilità gravi richiedono la sospensione dell'antibiotico e possono richiedere la somministrazione di epinefrina e l'adozione di altre misure di emergenza.

Piperacillina/tazobactam può provocare reazioni avverse cutanee gravi, come sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica, reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici e pustolosi esantematica acuta generalizzata (vedere paragrafo 4.8). Se i pazienti sviluppano rash cutaneo devono essere monitorati attentamente e, se le lesioni peggiorano, piperacillina/tazobactam deve essere sospeso.

Sono stati segnalati casi di HLH in pazienti trattati con piperacillina/tazobactam, spesso dopo un trattamento di durata superiore a 10 giorni. La HLH è una sindrome di attivazione immunitaria patologica potenzialmente letale, caratterizzata da segni e sintomi clinici di infiammazione sistemica eccessiva (ad es. febbre, epatosplenomegalia, ipertrigliceridemia, ipofibrinogenaemia, ferritina sierica elevata, citopenie ed emofagocitosi). I pazienti che manifestano i primi segni di attivazione immunitaria patologica devono essere esaminati immediatamente. In presenza di diagnosi di HLH, il trattamento con piperacillina/tazobactam deve essere interrotto.

La colite pseudomembranosa indotta da antibiotici può manifestarsi con diarrea grave e persistente, e può essere potenzialmente letale. I sintomi di colite pseudomembranosa possono insorgere durante o dopo il trattamento antibatterico. In questi casi l'assunzione di piperacillina/tazobactam deve essere interrotta.

È possibile che la terapia con piperacillina/tazobactam provochi l'insorgenza di organismi resistenti che possono causare superinfezioni.

In alcuni pazienti trattati con antibiotici beta-lattamici si sono verificate manifestazioni emorragiche. Queste reazioni sono state talvolta associate ad anomalie dei test della coagulazione, quali tempo di coagulazione, aggregazione piastrinica e tempo di protrombina, e possono comparire con maggiore probabilità nei pazienti con insufficienza renale. Se si manifestano episodi emorragici, l'antibiotico deve essere sospeso e deve essere istituita una terapia idonea.

Soprattutto durante una terapia prolungata possono comparire leucopenia e neutropenia; pertanto, deve essere eseguita una valutazione periodica della funzione ematopoietica.

Come per il trattamento con altre penicilline, possono verificarsi complicanze neurologiche sotto forma di convulsioni (crisi convulsive) quando si somministrano dosi elevate, soprattutto in pazienti con funzionalità renale alterata (vedere paragrafo 4.8).

Nei pazienti con basse riserve di potassio, o nei pazienti trattati con medicinali concomitanti che possono ridurre i livelli di potassio può verificarsi ipokaliemia. In tali pazienti, può essere opportuno eseguire determinazioni periodiche degli elettroliti.

A causa della sua potenziale nefrotossicità (vedere paragrafo 4.8), piperacillina/tazobactam deve essere utilizzato con attenzione in pazienti con compromissione renale o in emodialisi. I dosaggi per via endovenosa e gli intervalli di somministrazione devono essere aggiustati in base al grado di compromissione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2).

La piperacillina, se utilizzata in concomitanza con vecuronio, ha determinato il prolungamento del blocco neuromuscolare indotto da vecuronio. A causa del meccanismo d'azione simile, si prevede che il blocco neuromuscolare prodotto da un qualsiasi miorilassante non depolarizzante possa essere prolungato in presenza di piperacillina.

Durante la somministrazione concomitante di eparina, di anticoagulanti orali e di altre sostanze che possono influire sul sistema di emocoagulazione, inclusa la funzione dei trombociti, occorre eseguire con maggiore frequenza e monitorare regolarmente opportuni test della coagulazione.

La piperacillina può ridurre l'escrezione di metotrexato; pertanto, devono essere monitorati i livelli sierici di metotrexato dei pazienti per evitare la tossicità della sostanza medicinale.

Come per altre penicilline, la somministrazione concomitante di probenecid e piperacillina/tazobactam prolunga l'emivita e riduce la clearance renale sia della piperacillina che del tazobactam; tuttavia, ciò non influisce sui picchi di concentrazione plasmatica delle due sostanze.

La piperacillina, sia in monoterapia che in associazione a tazobactam, non ha alterato significativamente la farmacocinetica di tobramicina in soggetti con funzionalità renale normale e con lieve o moderata alterazione della funzionalità renale. La farmacocinetica di piperacillina, tazobactam e del metabolita M1 non è risultata significativamente alterata dalla somministrazione di tobramicina. L'inattivazione di tobramicina e gentamicina da parte della piperacillina è stata dimostrata in pazienti con grave compromissione renale.

Per informazioni relative alla somministrazione di piperacillina/tazobactam in associazione ad aminoglicosidi, vedere il paragrafo 6.2.

I dati sull'uso di piperacillina/tazobactam in donne in gravidanza non esistono o sono molto scarsi. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità durante la fase dello sviluppo dell'animale, ma non esiste evidenza di effetti teratogeni quando il medicinale è stato impiegato a dosi tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3).

Piperacillina + Tazobactam attraversano la barriera placentare. Piperacillina/tazobactam devono essere usati durante la gravidanza solo se chiaramente indicato, ossia se il beneficio atteso supera i possibili rischi per la donna in gravidanza e per il feto.

La piperacillina viene escreta in basse concentrazioni nel latte materno; le concentrazioni di tazobactam nel latte materno non sono state studiate. Le donne che allattano al seno devono essere trattate solo se il beneficio atteso supera i possibili rischi per la donna e per il bambino.

Uno studio di fertilità nel ratto non ha evidenziato alcun effetto sulla fertilità e sull'accoppiamento, dopo somministrazione intraperitoneale di tazobactam o dell'associazione piperacillina/tazobactam (vedere paragrafo 5.3).

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

La reazione avversa segnalata più comunemente è la diarrea (che si verifica in 1 paziente su 10).

Tra le reazioni avverse più gravi, colite pseudomembranosa e necrolisi epidermica tossica si verificano in 1-10 pazienti su 10 000. Le frequenze di pancitopenia, shock anafilattico e sindrome di Stevens-Johnson non possono essere definite sulla base dei dati attualmente disponibili.

Nella tabella seguente, le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e secondo la nomenclatura MedDRA. All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune (≥ 1/10)	Comune (≥ 1/100, < 1/10)	Non comune (≥ 1/1 000, < 1/100)	Raro (≥1/10 000, <1/1 000)	Frequenza non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Infezioni ed infestazioni		infezione da Candida*		colite pseudo-membranosa
Patologie del sistema emolinfopoietico		trombocitopenia, anemia*	leucopenia	agranulocitosi	pancitopenia*, neutropenia, anemia emolitica*, trombocitosi*, eosinofilia*
Disturbi del sistema immunitario					shock anafilattoide*, shock anafilattico*, reazione anafilattoide*, reazione anafilattica*, ipersensibilità*
Disturbi del metabolismo e della nutrizione			ipokaliemia
Disturbi psichiatrici		insonnia			delirio*
Patologie del sistema nervoso		mal di testa	crisi convulsive*
Patologie vascolari			ipotensione, flebite, tromboflebite, vampate
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche				epistassi	polmonite eosinofila
Patologie gastrointestinali	diarrea	dolore addominale, vomito, stipsi, nausea, dispepsia		stomatite
Patologie epatobiliari					epatite*, ittero
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		rash, prurito	eritema multiforme*, orticaria, rash maculopapulare*	necrolisi epidermica tossica*	sindrome di Stevens- Johnson*, dermatite esfoliativa, reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)*, pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP)*, dermatite bollosa, porpora
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo			artralgia, mialgia
Patologie renali e urinarie					insufficienza renale, nefrite tubulo- interstiziale*
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione		piressia, reazione nella sede di iniezione	brividi
Esami diagnostici		aumento dell'alanina aminotransferasi, aumento dell'aspartato aminotransferasi, riduzione delle proteine totali, riduzione dell'albumina ematica, positività al test di Coombs diretto, aumento della creatinina ematica, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento dei livelli di urea nel sangue, prolungament o del tempo di tromboplastina parziale attivata	riduzione della glicemia, aumento della bilirubina ematica, prolungamento del tempo di protrombina		prolungamen to del tempo di sanguinamento, aumento della gamma-glutamiltransferasi

Vi sono state segnalazioni post-marketing di sovradosaggio con piperacillina/tazobactam. La maggior parte degli eventi riportati, comprendenti nausea, vomito e diarrea, è stata segnalata anche con la dose abituale raccomandata. I pazienti possono manifestare eccitabilità neuromuscolare o convulsioni, se sono somministrate dosi superiori a quella raccomandata per via endovenosa (in particolare in presenza di insufficienza renale).

In caso di sovradosaggio, il trattamento con piperacillina/tazobactam deve essere sospeso. Non è noto alcun antidoto specifico.

18 mesi

La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 12 ore a 25°C e per 48 ore a 2-8°C, se ricostituito con uno dei solventi compatibili per la ricostituzione (vedere paragrafo 6.6).

È stata dimostrata la stabilità chimica e fisica della soluzione ricostituita diluita per 12 ore a 25°C e 48 ore a 2-8°C, se diluita con soluzione di acetato di Ringer, 9 mg/ml (0,9%) di cloruro di sodio, 50 mg/ml (5%) di glucosio, 50 mg/ml (5%) di glucosio in 9 mg/ml (0,9%) di cloruro di sodio al volume di diluizione suggerito per l'ulteriore diluizione (vedere paragrafo 6.6).

Da un punto di vista microbiologico, le soluzioni diluite devono essere usate immediatamente. Se non utilizzate immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni di conservazione prima dell'uso rientrano nella responsabilità dell'utilizzatore e di norma non dovrebbero superare le 12 ore a 2-8°C, a meno che la ricostituzione e la diluizione non siano avvenute in condizioni asettiche controllate e validate.

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

Tenere il flaconcino nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione/diluizione, vedere paragrafo 6.3.