Teriflunomide Teva

Teriflunomide Teva è indicato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 10 anni con sclerosi multipla (SM) recidivante-remittente (fare riferimento al paragrafo 5.1 per informazioni importanti sulla popolazione per la quale è stata stabilita l'efficacia).

Il trattamento deve essere avviato e supervisionato da un medico esperto nella gestione della sclerosi multipla.

Negli adulti, la dose raccomandata di Teriflunomide è di 14 mg una volta al giorno.

Nei pazienti pediatrici (di età pari o superiore a 10 anni), la dose raccomandata dipende dal peso corporeo:

Teriflunomide Teva 14 mg compresse rivestite con film non è adatto ai pazienti pediatrici con peso corporeo ≤40 kg. Sono disponibili altri medicinali contenenti teriflunomide a un dosaggio inferiore (compresse rivestite con film da 7 mg).

I pazienti pediatrici che raggiungono un peso corporeo stabile superiore a 40 kg devono passare a 14 mg una volta al giorno.

Le compresse rivestite con film possono essere assunte con o senza cibo.

In considerazione dei dati insufficienti di sicurezza ed efficacia, Teriflunomide Teva deve essere usato con cautela nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa non sottoposti a dialisi.

I pazienti con compromissione renale severa sottoposti a dialisi non sono stati valutati. Teriflunomide è controindicata in questa popolazione (vedere paragrafo 4.3).

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Teriflunomide è controindicata nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafo 4.3).

La sicurezza e l'efficacia di teriflunomide nei bambini di età inferiore a 10 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Le compresse rivestite con film sono per uso orale. Le compresse devono essere deglutite intere con un po' d'acqua.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Pazienti con compromissione epatica severa (classe Child-Pugh C).

Donne in gravidanza o in età fertile che non usano misure contraccettive affidabili durante il trattamento con Teriflunomide e successivamente finché i suoi livelli plasmatici sono superiori a 0,02 mg/L (vedere paragrafo 4.6). Prima dell'inizio del trattamento occorre escludere la presenza di una gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

Donne che allattano con latte materno (vedere paragrafo 4.6).

Pazienti in stati di immunodeficienza severa, ad es. sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).

Pazienti con compromissione significativa della funzione del midollo osseo o con anemia, leucopenia, neutropenia o trombocitopenia significativa.

Pazienti con infezione severa in atto fino alla risoluzione (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con compromissione renale severa sottoposti a dialisi in quanto l'esperienza clinica in questo gruppo di pazienti è insufficiente.

Pazienti con ipoproteinemia severa, ad es. in sindrome nefrosica.

Prima di iniziare il trattamento con Teriflunomide è necessario valutare:

Durante il trattamento con teriflunomide è necessario valutare:

Teriflunomide viene eliminata lentamente dal plasma. Senza una procedura di eliminazione accelerata, sono necessari in media 8 mesi affinché vengano raggiunte concentrazioni plasmatiche inferiori a 0,02 mg/L, sebbene la clearance della sostanza possa richiedere fino a 2 anni per via della variabilità individuale. È possibile usare una procedura di eliminazione accelerata in qualsiasi momento dopo l'interruzione del trattamento con teriflunomide (vedere paragrafi 4.6 e 5.2 per i dettagli procedurali).

Nei pazienti trattati con teriflunomide sono stati osservati aumenti degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.8). Questi aumenti si sono verificati prevalentemente nei primi 6 mesi di trattamento.

Durante il trattamento con teriflunomide sono stati osservati casi di danno epatico indotto da farmaci (DILI), a volte pericolosi per la vita. La maggior parte dei casi di DILI si è verificata con tempo di insorgenza di diverse settimane o diversi mesi dopo l'inizio del trattamento con teriflunomide. Il DILI può tuttavia verificarsi anche con un uso prolungato.

Il rischio di aumenti degli enzimi epatici e DILI con teriflunomide potrebbe essere maggiore nei pazienti con patologie epatiche preesistenti, trattamento concomitante con altri farmaci epatotossici e/o consumo di notevoli quantità di alcol. Pertanto, i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di danno epatico.

Se si sospetta un danno epatico, la terapia con teriflunomide deve essere interrotta e si deve prendere in considerazione una procedura di eliminazione accelerata. Se viene confermata la presenza di enzimi epatici elevati (oltre 3 volte l'ULN), la terapia con teriflunomide deve essere interrotta.

In caso di interruzione del trattamento, è necessario eseguire esami del fegato fino alla normalizzazione dei livelli di transaminasi.

Poiché teriflunomide ha un elevato legame con le proteine e dato che il legame dipende dalle concentrazioni di albumina, le concentrazioni plasmatiche di teriflunomide non legata dovrebbero essere maggiori nei pazienti con ipoproteinemia, ad es. in sindrome nefrosica. Teriflunomide non deve essere usata in pazienti con condizioni di ipoproteinemia severa.

Durante il trattamento con teriflunomide può verificarsi un aumento della pressione arteriosa (vedere paragrafo 4.8). La pressione arteriosa deve essere controllata prima dell'inizio del trattamento con teriflunomide e successivamente a intervalli regolari. L'aumento della pressione arteriosa deve essere gestito in modo adeguato prima e durante il trattamento con teriflunomide.

Nei pazienti con infezione severa in atto, l'inizio del trattamento con teriflunomide deve essere posticipato fino alla risoluzione.

Negli studi controllati con placebo non è stato osservato alcun aumento delle infezioni gravi con teriflunomide (vedere paragrafo 4.8). Tuttavia, in base all'effetto immunomodulatore di teriflunomide, se un paziente sviluppa un'infezione grave, è necessario prendere in considerazione la sospensione del trattamento con il farmaco e, prima della ripresa della terapia, rivalutare i benefici e i rischi. Data l'emivita prolungata, è possibile considerare l'eliminazione accelerata con colestiramina o carbone attivo.

Ai pazienti trattati con teriflunomide deve essere indicato di segnalare i sintomi di infezioni a un medico. I pazienti con infezioni acute o croniche in atto non devono iniziare il trattamento con teriflunomide fino alla risoluzione.

Poiché negli studi clinici non è stato condotto sistematicamente uno screening per la tubercolosi, la sicurezza di teriflunomide in soggetti con infezione tubercolare latente non è nota. I pazienti che risultano positivi allo screening per la tubercolosi devono essere trattati in base alla pratica clinica standard prima della terapia.

Con teriflunomide, dopo l'immissione in commercio, sono stati segnalati malattia polmonare interstiziale (ILD) e casi di ipertensione polmonare.

Il rischio potrebbe essere maggiore nei pazienti con storia di ILD.

L'ILD può verificarsi in maniera acuta in qualsiasi momento durante la terapia, con una presentazione clinica variabile.

L'ILD può essere fatale. Sintomi polmonari di nuova insorgenza o in peggioramento, quali tosse persistente e dispnea, possono essere motivi di interruzione della terapia e di ulteriori esami diagnostici, se pertinente. Se è necessario interrompere il trattamento con il medicinale, occorre prendere in considerazione l'avvio di una procedura di eliminazione accelerata.

È stata osservata una riduzione media della conta dei leucociti inferiore al 15% rispetto ai livelli basali (vedere paragrafo 4.8). A titolo precauzionale, prima dell'inizio del trattamento deve essere disponibile un emocromo recente con formula leucocitaria e conta delle piastrine; l'emocromo deve essere inoltre valutato durante la terapia se indicato da segni e sintomi clinici (ad es. infezioni).

Nei pazienti con anemia, leucopenia e/o trombocitopenia preesistenti, nonché nei pazienti con compromissione della funzione del midollo osseo o in quelli a rischio di soppressione del midollo osseo, il rischio di disturbi ematologici è più elevato. Se si manifestano questi effetti, si deve prendere in considerazione la procedura di eliminazione accelerata (vedere sopra) per ridurre i livelli plasmatici di teriflunomide.

In caso di reazioni ematologiche severe, compresa la pancitopenia, la somministrazione di teriflunomide e di altri trattamenti mielosoppressivi concomitanti deve essere interrotta ed è necessario prendere in considerazione una procedura di eliminazione accelerata di teriflunomide.

Con teriflunomide sono stati segnalati casi di gravi reazioni cutanee, a volte fatali, incluse sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN), e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Se si osservano reazioni della pelle e/o della mucosa (stomatite ulcerosa) che suscitano il sospetto di reazioni cutanee severe maggiori generalizzate (sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica-sindrome di Lyell o reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici), la somministrazione di teriflunomide e di altri trattamenti eventualmente associati deve essere interrotta, ed è necessario avviare immediatamente una procedura di eliminazione accelerata. In questi casi, i pazienti non devono essere nuovamente esposti a teriflunomide (vedere paragrafo 4.3).

Durante l'uso di teriflunomide sono stati segnalati nuova insorgenza di psoriasi (inclusa psoriasi pustolosa) e peggioramento di psoriasi preesistente. È possibile prendere in considerazione la sospensione del trattamento e l'avvio di una procedura di eliminazione accelerata tenendo conto della malattia e dell'anamnesi del paziente.

Nei pazienti trattati con teriflunomide sono stati segnalati casi di neuropatia periferica (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte dei pazienti è migliorata dopo l'interruzione del trattamento con teriflunomide. Tuttavia si è osservata un'ampia variabilità del risultato finale, ossia in alcuni pazienti la neuropatia si è risolta, mentre in altri sono stati registrati sintomi persistenti. Se un paziente trattato con teriflunomide sviluppa una neuropatia periferica confermata, devono essere prese in considerazione l'interruzione della terapia con teriflunomide e l'esecuzione di una procedura di eliminazione accelerata.

Due studi clinici hanno dimostrato che le vaccinazioni con neoantigene inattivato (prima vaccinazione) o di richiamo (riesposizione) erano sicure ed efficaci durante il trattamento con teriflunomide. L'uso di vaccini vivi attenuati può comportare il rischio di infezioni e pertanto deve essere evitato.

Poiché leflunomide è il composto di origine di teriflunomide, la somministrazione concomitante di teriflunomide e leflunomide non è raccomandata.

La somministrazione concomitante con terapie antineoplastiche o immunosoppressive usate per il trattamento della SM non è stata valutata. Studi di sicurezza, nel corso dei quali teriflunomide è stata somministrata in concomitanza con interferone beta o con glatiramer acetato per un massimo di un anno, non hanno evidenziato problemi specifici di sicurezza; tuttavia si è osservato un tasso più elevato di reazioni avverse rispetto a quanto riscontrato con teriflunomide in monoterapia. La sicurezza a lungo termine di queste associazioni nel trattamento della sclerosi multipla non è stata stabilita.

In base ai dati clinici relativi alla somministrazione concomitante di teriflunomide con interferone beta o con glatiramer acetato, non è necessario un periodo di attesa quando si avvia il trattamento con teriflunomide dopo interferone beta o glatiramer acetato o quando si inizia il trattamento con interferone beta o glatiramer acetato dopo teriflunomide.

Data la lunga emivita di natalizumab, potrebbe verificarsi un'esposizione concomitante, e di conseguenza effetti immunitari concomitanti, fino a 2-3 mesi dopo aver interrotto la somministrazione di natalizumab se il trattamento con teriflunomide è stato iniziato immediatamente. Occorre pertanto prestare cautela quando i pazienti passano dal trattamento con natalizumab a quello con teriflunomide.

In base all'emivita di fingolimod, sono necessari un intervallo di 6 settimane senza terapia per garantire la clearance dalla circolazione e un periodo di 1-2 mesi affinché i linfociti ritornino entro il range di normalità dopo l'interruzione del trattamento con fingolimod. L'inizio del trattamento con teriflunomide durante questo intervallo determinerà un'esposizione concomitante a fingolimod, che può indurre un effetto aggiuntivo sul sistema immunitario. È pertanto indicata cautela.

Nei pazienti con SM, il t_1/2z mediano è risultato di circa 19 giorni dopo la somministrazione di dosi ripetute di 14 mg. Se viene presa la decisione di interrompere il trattamento con teriflunomide, l'inizio di altre terapie durante l'intervallo di 5 emivite di teriflunomide (circa 3,5 mesi, anche se potrebbe essere più lungo in alcuni pazienti) determinerà un'esposizione concomitante a teriflunomide, che può indurre un effetto aggiuntivo sul sistema immunitario. È pertanto indicata cautela.

La misurazione dei livelli di calcio ionizzato potrebbe indicare dei valori falsamente ridotti durante il trattamento con leflunomide e/o teriflunomide (il metabolita attivo di leflunomide), a seconda del tipo di strumento di analisi impiegato (ad es. emogasanalizzatore). Nei pazienti sottoposti a trattamento con leflunomide o teriflunomide occorre pertanto mettere in discussione la plausibilità della riduzione dei livelli di calcio ionizzato osservata. In caso di misurazioni dubbiose, si raccomanda di determinare la calcemia totale corretta in base all'albumina.

Nella sperimentazione clinica pediatrica sono stati osservati casi di pancreatite, alcuni di essi acuti, nei pazienti trattati con teriflunomide (vedere paragrafo 4.8). I sintomi clinici includevano dolore addominale, nausea e/o vomito. In questi pazienti, l'amilasi e la lipasi nel siero risultavano elevate. Il tempo di insorgenza variava da alcuni mesi a un massimo di tre anni. I pazienti devono essere informati dei sintomi caratteristici della pancreatite. In caso di sospetta pancreatite, è necessario misurare i valori degli enzimi pancreatici e dei parametri di laboratorio correlati. Se la pancreatite viene confermata, occorre interrompere il trattamento con teriflunomide e avviare una procedura di eliminazione accelerata (vedere paragrafo 5.2).

Poiché le compresse di Teriflunomide Teva contengono lattosio, i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit assoluto di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

La via di biotrasformazione primaria di teriflunomide è l'idrolisi, mentre l'ossidazione è una via minore.

La somministrazione concomitante di dosi ripetute (600 mg una volta al giorno per 22 giorni) di rifampicina (un induttore del CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A) e di un induttore dei trasportatori di efflusso glicoproteina P (P-gp) e proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP) con teriflunomide (dose singola di 70 mg) ha determinato una riduzione dell'esposizione a teriflunomide pari al 40% circa. La rifampicina e altri induttori potenti noti del CYP e dei trasportatori, quali carbamazepina, fenobarbital, fenitoina e iperico, devono essere usati con cautela durante il trattamento con teriflunomide.

A meno che non si desideri un'eliminazione accelerata, si raccomanda di non somministrare colestiramina o carbone attivo ai pazienti trattati con teriflunomide, in quanto questi determinano una riduzione rapida e significativa della concentrazione plasmatica di teriflunomide. Si ritiene che il meccanismo sia l'interruzione del ricircolo enteroepatico e/o la dialisi gastrointestinale di teriflunomide.

Dopo la somministrazione di dosi ripetute di teriflunomide si è osservato un aumento dei valori medi della C_max e dell'AUC di repaglinide (rispettivamente di 1,7 e 2,4 volte), a indicare che teriflunomide è un inibitore del CYP2C8 in vivo. Pertanto, i medicinali metabolizzati dal CYP2C8, quali repaglinide, paclitaxel, pioglitazone o rosiglitazone, devono essere usati con cautela durante il trattamento con teriflunomide.

Dopo la somministrazione di dosi ripetute di teriflunomide si è osservato un aumento dei valori medi della C_max e dell'AUC_0-24 di etinilestradiolo (rispettivamente di 1,58 e di 1,54 volte) e della C_max e dell'AUC_0-24 di levonorgestrel (rispettivamente di 1,33 e di 1,41 volte). Anche se non si prevede che questa interazione di teriflunomide influisca negativamente sull'efficacia dei contraccettivi orali, se ne deve tenere conto nella scelta o nell'aggiustamento del trattamento contraccettivo orale usato in associazione a teriflunomide.

La somministrazione di dosi ripetute di teriflunomide ha determinato una riduzione dei valori medi della C_max e dell'AUC della caffeina (substrato del CYP1A2), rispettivamente del 18% e del 55%, a indicare che teriflunomide potrebbe essere un debole induttore del CYP1A2 in vivo. Pertanto, i medicinali metabolizzati dal CYP1A2 (quali duloxetina, alosetron, teofillina e tizanidina) devono essere usati con cautela durante il trattamento con teriflunomide, in quanto questa potrebbe determinare una riduzione dell'efficacia di tali medicinali.

La somministrazione di dosi ripetute di teriflunomide non ha prodotto alcun effetto sulla farmacocinetica di S-warfarin, a indicare che teriflunomide non è un inibitore o un induttore del CYP2C9. Si è tuttavia osservata una riduzione del picco del rapporto internazionale normalizzato (INR) pari al 25% quando teriflunomide è stata somministrata in concomitanza con warfarin rispetto a warfarin in monoterapia. Pertanto, quando warfarin viene somministrato in concomitanza con teriflunomide, si raccomanda un attento monitoraggio dell'INR.

Dopo la somministrazione di dosi ripetute di teriflunomide si è osservato un aumento dei valori medi della C_max e dell'AUC di cefaclor (rispettivamente di 1,43 e di 1,54 volte), a indicare che teriflunomide è un inibitore dell'OAT3 in vivo. Si raccomanda pertanto cautela quando si somministra teriflunomide in concomitanza con substrati dell'OAT3, quali cefaclor, benzilpenicillina, ciprofloxacina, indometacina, ketoprofene, furosemide, cimetidina, metotrexato e zidovudina.

Dopo la somministrazione di dosi ripetute di teriflunomide, si è osservato un aumento dei valori medi della C_max e dell'AUC di rosuvastatina (rispettivamente di 2,65 e di 2,51 volte). Tuttavia, questo aumento dell'esposizione plasmatica a rosuvastatina non ha apparentemente influito sull'attività della HMG-CoA reduttasi. Si raccomanda di ridurre la dose di rosuvastatina del 50% quando la si somministra in concomitanza con teriflunomide. Per altri substrati della BCRP (ad es. metotrexato, topotecan, sulfasalazina, daunorubicina, doxorubicina) e della famiglia OATP, in particolare gli inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad es. simvastatina, atorvastatina, pravastatina, metotrexato, nateglinide, repaglinide, rifampicina), si deve prestare cautela in caso di somministrazione concomitante con teriflunomide. I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di esposizione eccessiva ai medicinali ed è necessario prendere in considerazione di ridurre la dose di questi medicinali.

Il rischio di tossicità embrio-fetale maschio-mediata indotto dal trattamento con Teriflunomide è considerato basso (vedere paragrafo 5.3).

I dati relativi all'uso di teriflunomide in donne in gravidanza sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Teriflunomide può causare gravi difetti alla nascita se somministrata durante la gravidanza. Teriflunomide è controindicata in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e dopo il trattamento finché la concentrazione plasmatica di teriflunomide è superiore a 0,02 mg/L. Durante questo periodo, le donne che hanno intenzione di interrompere la contraccezione o cambiare metodo contraccettivo devono parlarne con il medico curante. Le bambine e/o i genitori/caregiver delle bambine devono essere informati della necessità di contattare il medico curante quando la bambina in trattamento con teriflunomide ha il menarca. Alle pazienti che entrano in età fertile deve essere fornita consulenza sulla contraccezione e sul potenziale rischio per il feto. Deve essere preso in considerazione il rinvio a un ginecologo.

La paziente deve essere informata della necessità di riferire immediatamente al medico qualsiasi ritardo del ciclo mestruale o qualsiasi altro motivo per cui si sospetti una gravidanza. In questi casi, il trattamento con teriflunomide deve essere interrotto e deve essere effettuato un test di gravidanza. Se il risultato del test è positivo, il medico e la paziente devono parlare dei rischi per la gravidanza. È possibile che una riduzione rapida del livello ematico di teriflunomide, ottenuta mediante la procedura di eliminazione accelerata descritta di seguito, eseguita al primo ritardo del ciclo mestruale, possa diminuire il rischio per il feto.

Nelle donne trattate con teriflunomide che desiderano iniziare una gravidanza, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto e si raccomanda una procedura di eliminazione accelerata per conseguire più rapidamente una concentrazione inferiore a 0,02 mg/L (vedere di seguito).

Senza una procedura di eliminazione accelerata, si possono attendere livelli plasmatici di teriflunomide superiori a 0,02 mg/L per una media di 8 mesi; tuttavia, in alcuni pazienti, possono essere necessari fino a 2 anni per raggiungere una concentrazione plasmatica inferiore a 0,02 mg/L. Pertanto, prima che una donna tenti di iniziare una gravidanza, si devono misurare le concentrazioni plasmatiche di teriflunomide. Una volta determinato che la concentrazione plasmatica di teriflunomide è inferiore a 0,02 mg/L, la concentrazione plasmatica deve essere misurata nuovamente dopo un intervallo di almeno 14 giorni. Se entrambe le concentrazioni plasmatiche sono inferiori a 0,02 mg/L, non si prevedono rischi per il feto.

Per ulteriori informazioni sull'analisi dei campioni, contattare il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio o il suo rappresentante locale (vedere paragrafo 7).

Dopo l'interruzione del trattamento con teriflunomide:

Tuttavia, anche dopo una delle procedure di eliminazione accelerata, è necessario verificare il valore con 2 analisi separate eseguite a un intervallo di almeno 14 giorni e lasciare trascorrere un periodo di un mese e mezzo tra la prima rilevazione di una concentrazione plasmatica inferiore a 0,02 mg/L e la fecondazione.

Poiché sia la colestiramina che il carbone attivo in polvere possono influire sull'assorbimento degli estrogeni e dei progestinici, la contraccezione con contraccettivi orali potrebbe non essere affidabile durante la procedura di eliminazione accelerata eseguita con colestiramina o carbone attivo in polvere. Si raccomanda l'uso di metodi contraccettivi alternativi.

Gli studi sugli animali hanno mostrato l'escrezione di teriflunomide nel latte materno. Teriflunomide è controindicato durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.3).

I risultati degli studi sugli animali non hanno mostrato effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). Sebbene non siano disponibili dati relativi all'uomo, non si prevedono effetti sulla fertilità maschile e femminile.

Teriflunomide Teva non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

In caso di reazioni avverse quali capogiro, che sono state segnalate con il composto di origine leflunomide, la capacità del paziente di concentrarsi e di reagire in modo corretto potrebbe essere compromessa. In questi casi, i pazienti devono astenersi dal guidare veicoli e usare macchinari.

Le reazioni avverse segnalate più frequentemente nei pazienti trattati con Teriflunomide (7 mg e 14 mg) sono state: cefalea (17,8%, 15,7%), diarrea (13,1%, 13,6%), ALT aumentata (13%, 15%), nausea (8%, 10,7%) e alopecia (9,8%, 13,5%). In generale, cefalea, diarrea, nausea e alopecia sono risultate da lievi a moderate e transitorie, e raramente hanno causato l'interruzione del trattamento.

Teriflunomide è il metabolita principale di leflunomide. Il profilo di sicurezza di leflunomide in pazienti affetti da artrite reumatoide o artrite psoriasica potrebbe essere pertinente quando si prescrive teriflunomide a pazienti con SM.

Teriflunomide è stata valutata in un totale di 2267 pazienti esposti a teriflunomide (1155 a teriflunomide 7 mg e 1112 a teriflunomide 14 mg) una volta al giorno per una durata mediana di circa 672 giorni in quattro studi controllati con placebo (1045 e 1002 pazienti per teriflunomide rispettivamente 7 mg e 14 mg) e uno studio con comparatore attivo (110 pazienti in ciascuno dei gruppi di trattamento con teriflunomide) su pazienti adulti con forme recidivanti di SM (sclerosi multipla recidivante [SMR]).

Di seguito sono riportate le reazioni avverse segnalate con teriflunomide in studi controllati con placebo su pazienti adulti, riferite con teriflunomide 7 mg o 14 mg in studi clinici su pazienti adulti. Le categorie di frequenza erano definite secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono classificate in ordine decrescente di gravità.

^a: fare riferimento alla descrizione dettagliata nella relativa sezione

^b: vedere paragrafo 4.4

^c: in base a uno studio clinico controllato su pazienti pediatrici, la frequenza è “comune” nei bambini; la frequenza è “non comune” negli adulti

È stata segnalata alopecia in forma di assottigliamento dei capelli, diminuzione della densità dei capelli e perdita di capelli, associata o meno a variazione della consistenza dei capelli, nel 13,9% dei pazienti trattati con 14 mg di teriflunomide rispetto al 5,1% dei pazienti trattati con il placebo. Nella maggior parte dei casi è stata descritta come diffusa o generalizzata sul cuoio capelluto (non è stata segnalata perdita totale dei capelli), si è verificata più spesso durante i primi 6 mesi e si è risolta in 121 dei 139 (87,1%) pazienti trattati con teriflunomide 14 mg. Il trattamento è stato interrotto a causa di alopecia nell'1,3% dei pazienti nel gruppo teriflunomide 14 mg rispetto allo 0,1% dei pazienti nel gruppo placebo.

Nel corso di studi controllati con placebo su pazienti adulti si è osservato quanto segue:

Lievi aumenti della transaminasi (ALT inferiore o uguale a 3 volte l'ULN) sono stati osservati più frequentemente nei gruppi trattati con teriflunomide rispetto ai gruppi trattati con il placebo. La frequenza di aumenti oltre 3 volte l'ULN e superiori era equilibrata tra i gruppi di trattamento. Questi aumenti della transaminasi si sono verificati prevalentemente nei primi 6 mesi della terapia e sono stati reversibili dopo l'interruzione del trattamento. Il tempo di recupero variava da qualche mese a qualche anno.

Negli studi controllati con placebo su pazienti adulti è stato stabilito quanto segue:

Negli studi controllati con placebo su pazienti adulti non è stato osservato un aumento delle infezioni gravi con teriflunomide 14 mg (2,7%) rispetto al placebo (2,2%). Sono state contratte infezioni opportunistiche gravi nello 0,2% di ciascun gruppo. Dopo l'immissione in commercio del medicinale sono state segnalate infezioni gravi, inclusa sepsi.

Nelle sperimentazioni controllate con placebo su teriflunomide in pazienti adulti è stata osservata una riduzione media della conta dei leucociti (<15% rispetto ai livelli basali, diminuzione prevalentemente di neutrofili e linfociti), sebbene in alcuni pazienti sia stata riscontrata un diminuzione maggiore. La riduzione della conta media rispetto al basale si è verificata durante le prime 6 settimane, quindi i valori si sono stabilizzati nel tempo durante il trattamento, ma a livelli inferiori (riduzione inferiore al 15% rispetto al basale). L'effetto sugli eritrociti (<2%) e sulla conta delle piastrine (<10%) è risultato meno pronunciato.

Negli studi controllati con placebo su pazienti adulti è stata segnalata neuropatia periferica, incluse sia polineuropatia che mononeuropatia (ad es. sindrome del tunnel carpale), con maggiore frequenza nei pazienti trattati con teriflunomide che in quelli trattati con il placebo. Negli studi registrativi controllati con placebo, l'incidenza di neuropatia periferica confermata mediante esami di conduzione nervosa era dell'1,9% (17 pazienti su 898) con 14 mg di teriflunomide e dello 0,4% (4 pazienti su 898) con il placebo. Il trattamento è stato interrotto in 5 pazienti con neuropatia periferica trattati con 14 mg di teriflunomide. Quattro di questi pazienti si sono ristabiliti dopo l'interruzione del trattamento.

Non sembra esserci un aumento del rischio di malignità con teriflunomide nell'esperienza delle sperimentazioni cliniche. Il rischio di malignità, in particolare di disturbi linfoproliferativi, è maggiore con l'uso di alcuni altri agenti che influiscono sul sistema immunitario (effetto di classe).

Dopo l'immissione in commercio sono stati segnalati casi di reazioni cutanee severe con teriflunomide (vedere paragrafo 4.4).

Negli studi controllati con placebo su pazienti adulti, la frequenza dell'astenia è stata del 2,0%, dell'1,6% e del 2,2% rispettivamente nel gruppo placebo, nel gruppo teriflunomide 7 mg e nel gruppo teriflunomide 14 mg.

Negli studi controllati con placebo, la frequenza della psoriasi è stata dello 0,3%, dello 0,3% e dello 0,4% rispettivamente nel gruppo placebo, nel gruppo teriflunomide 7 mg e nel gruppo teriflunomide 14 mg.

Con teriflunomide, dopo l'immissione in commercio, sono stati segnalati rari casi di pancreatite negli adulti, inclusi casi di pancreatite necrotizzante e pseudocisti pancreatica. Gli eventi pancreatici possono verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento con teriflunomide e possono causare il ricovero in ospedale e/o richiedere un trattamento correttivo.

Nel complesso, il profilo di sicurezza osservato nei pazienti pediatrici (di età compresa tra 10 e 17 anni) trattati con teriflunomide ogni giorno è risultato simile a quello osservato nei pazienti adulti. Tuttavia, nello studio pediatrico (166 pazienti: 109 nel gruppo teriflunomide e 57 nel gruppo placebo), nel corso della fase di doppio cieco, sono stati segnalati casi di pancreatite nell'1,8% (2/109) dei pazienti trattati con teriflunomide, rispetto all'assenza di casi nel gruppo placebo. Uno di questi eventi ha causato il ricovero in ospedale e ha richiesto un trattamento correttivo. Nei pazienti pediatrici trattati con teriflunomide nella fase in aperto dello studio sono stati segnalati altri 2 casi di pancreatite (uno di essi come evento grave, l'altro come evento non grave di lieve intensità) e un caso di pancreatite acuta grave (con pseudo-papilloma). In due di questi 3 pazienti, la pancreatite ha causato il ricovero in ospedale. I sintomi clinici includevano dolore addominale, nausea e/o vomito, e i pazienti presentavano livelli elevati di amilasi e lipasi nel siero. Tutti i pazienti si sono ristabiliti dopo l'interruzione del trattamento, la procedura di eliminazione accelerata (vedere paragrafo 4.4) e il trattamento correttivo.

Le seguenti reazioni avverse sono state segnalate con maggiore frequenza nella popolazione pediatrica che nella popolazione adulta:

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non vi è esperienza su sovradosaggio o intossicazione da Teriflunomide nell'uomo. Sono stati somministrati 70 mg di teriflunomide al giorno per un massimo di 14 giorni in soggetti sani. Le reazioni avverse erano compatibili con il profilo di sicurezza di teriflunomide nei pazienti con SM.

In caso di sovradosaggio o tossicità rilevante, si raccomanda di somministrare colestiramina o carbone attivo per accelerare l'eliminazione. La procedura di eliminazione raccomandata prevede 8 g di colestiramina tre volte al giorno per 11 giorni. Se questa posologia non è ben tollerata, è possibile somministrare 4 g di colestiramina tre volte al giorno per 11 giorni. In alternativa, se la colestiramina non è disponibile, è possibile altresì somministrare 50 g di carbone attivo due volte al giorno per 11 giorni. Inoltre, se necessario per motivi di tollerabilità, la somministrazione di colestiramina o carbone attivo non deve obbligatoriamente avvenire in giorni consecutivi (vedere paragrafo 5.2).

3 anni

Questo medicinale non necessita di condizioni particolari di conservazione.