FOGLIETTO ILLUSTRATIVO:
XELJANZ 1 mg/mL soluzione orale
Foglio illustrativo: informazioni per il paziente
XELJANZ 1 mg/mL soluzione orale
tofacitinibLegga attentamente questo foglio prima di prendere questo medicinale perché contiene
importanti informazioni per lei.
- Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
- Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista.
- Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso.
- Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Vedere paragrafo 4.
In aggiunta a questo foglio, il medico le consegnerà anche una Scheda di allerta per il paziente, che contiene informazioni importanti sulla sicurezza di cui deve essere a conoscenza prima di prendere
XELJANZ e durante il trattamento con XELJANZ. Tenga questa Scheda di allerta per il paziente con sé.
Contenuto di questo foglio
1. Cos’è XELJANZ e a cosa serve
XELJANZ 1 mg/mL soluzione orale è un medicinale che contiene il principio attivo tofacitinib.
XELJANZ 1 mg/mL soluzione orale è utilizzato per il trattamento dell’artrite idiopatica giovanile poliarticolare attiva, una malattia a lungo termine che causa soprattutto dolore e rigonfiamento delle articolazioni, in pazienti di età pari o superiore a 2 anni.
XELJANZ 1 mg/mL soluzione orale è inoltre utilizzato per il trattamento dell’artrite psoriasica giovanile, una condizione infiammatoria delle articolazioni spesso accompagnata da psoriasi, in pazienti di età pari o superiore a 2 anni.
XELJANZ 1 mg/mL soluzione orale può essere utilizzato insieme a metotrexato quando il trattamento precedente per l’artrite idiopatica giovanile poliarticolare o l’artrite psoriasica giovanile non è stato sufficiente o non è stato ben tollerato. XELJANZ 1 mg/mL soluzione orale può essere preso anche da solo nei casi in cui il trattamento con metotrexato non sia tollerato o sia consigliato.
2. Cosa deve sapere prima di prendere XELJANZ
Non prenda XELJANZ
- se è allergico a tofacitinib o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale
(elencati al paragrafo 6)
- se presenta una grave infezione, come infezione del sangue o tubercolosi attiva
- se è stato informato di avere gravi problemi al fegato, compresa la cirrosi (formazione di cicatrici nel fegato)
- se è incinta o sta allattando al seno
Se non è sicuro su qualsiasi informazione soprariportata, contatti il suo medico.
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Avvertenze e precauzioni
Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere XELJANZ:
- se pensa di avere un’infezione o ha sintomi di un’infezione come febbre, sudorazione, brividi, dolori muscolari, tosse, respiro affannoso, comparsa di muco o cambiamenti nel muco, perdita di peso, pelle calda o rossa o dolorante o piaghe sul corpo, difficoltà o dolore durante la deglutizione, diarrea o mal di stomaco, bruciore quando urina o minzione più frequente rispetto al normale, sensazione di stanchezza eccessiva
- se ha una qualsiasi condizione che aumenta la probabilità di infezione (ad esempio, diabete,
HIV/AIDS o sistema immunitario debole)
- se presenta qualsiasi tipo di infezione, è in trattamento per qualsiasi infezione o presenta infezioni che continuano a ripresentarsi. Informi immediatamente il medico in caso di malessere. XELJANZ può ridurre la capacità del corpo di rispondere alle infezioni e può peggiorare un’infezione esistente o aumentare la possibilità di contrarre una nuova infezione
- se è affetto o ha una storia di tubercolosi o è stato a stretto contatto con qualcuno con la tubercolosi. Il medico eseguirà delle analisi per la tubercolosi prima di iniziare XELJANZ e potrà ripetere il test durante il trattamento
- se è affetto da una malattia polmonare cronica
- se ha problemi al fegato
- se è affetto o ha avuto l’epatite B o l’epatite C (virus che colpiscono il fegato). Il virus può diventare attivo mentre sta assumendo XELJANZ. Il medico può eseguire esami del sangue per l’epatite prima di iniziare il trattamento con XELJANZ e mentre sta assumendo XELJANZ
- se ha o ha avuto in passato un cancro, se attualmente fuma o ha fumato in passato. XELJANZ
può aumentare il rischio di alcuni tumori. Cancro dei glibuli bianchi, cancro del polmone e altri tumori (ad esempio, della mammella, della pelle, della prostata e del pancreas) sono stati riportati in pazienti trattati con XELJANZ. Se sviluppa un cancro durante l’assunzione di
XELJANZ, il medico valuterà se interrompere il trattamento con XELJANZ
- se è a rischio noto di fratture, ad esempio, se ha 65 anni o più, è una donna o prende corticosteroidi (ad esempio, prednisone)
- casi di tumore cutaneo non melanoma sono stati osservati in pazienti che assumevano
XELJANZ. Durante l’assunzione di XELJANZ, il medico potrebbe raccomandarle di sottoporsi a regolari controlli dermatologici. Qualora compaiano nuove lesioni cutanee durante o dopo la terapia o se le lesioni esistenti cambiano aspetto, informi il medico.
- se ha avuto una diverticolite (un tipo di infiammazione dell’intestino crasso) o ulcere nello stomaco o nell’intestino (vedere paragrafo 4)
- se ha problemi ai reni
- se ha intenzione di vaccinarsi, informi il medico. Alcuni tipi di vaccini non devono essere somministrati durante l’assunzione di XELJANZ. Prima di iniziare XELJANZ, deve essere in regola con tutte le vaccinazioni consigliate. Il suo medico deciderà se deve essere sottoposto alla vaccinazione per l’herpes zoster
- se ha problemi di cuore, pressione alta, colesterolo alto, se attualmente fuma o ha afumato in passato
Ci sono state segnalazioni di pazienti trattati con XELJANZ che hanno sviluppato coaguli di sangue, nei polmoni o nelle vene. Il medico valuterà il rischio di sviluppare coaguli di sangue nei polmoni o nelle vene e determinerà se XELJANZ è adatto a lei. Se in passato ha già sviluppato coaguli di sangue nei polmoni e nelle vene o ha un rischio maggiore di svilupparli (ad esempio: è gravemente in sovrappeso, se ha un cancro, problemi cardiaci, diabete, ha avuto un attacco cardiaco (nei 3 mesi precedenti), si è sottoposto a un recente intervento chirurgico maggiore, usa contraccettivi ormonali/terapia ormonale sostitutiva, se a lei o a suoi parenti prossimi è stato diagnosticato un difetto di coagulazione) o se lei fuma attualmente o ha fumato in passato, il medico può decidere che
XELJANZ non è adatto a lei.
Se durante l’assunzione di XELJANZ manifesta respiro affannoso o respirazione difficoltosa improvvisi, dolore toracico o dolore nella parte superiore della schiena, gonfiore di una gamba o un braccio, dolore o dolorabilità nelle gambe o arrossamento o alterazione del colore di una gamba o un
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braccio, si rivolga immediatamente al medico, poiché questi possono essere segni di un coagulo nei polmoni o nelle vene.
Si rivolga immediatamente al medico se manifesta alterazioni acute della vista (visione offuscata, perdita parziale o completa della vista), poiché questo potrebbe essere un segno di coaguli di sangue negli occhi.
Sono stati segnalati casi di pazienti trattati con XELJANZ che hanno avuto un disturbo al cuore, compreso l’attacco cardiaco. Il medico valuterà il rischio di sviluppare un disturbo al cuore e stabilirà
se XELJANZ è adatto a lei. Si rivolga immediatamente al medico se sviluppa segni e sintomi di un attacco cardiaco, tra cui intenso dolore al torace o costrizione (che può estendersi a braccia, mascella, collo, schiena), respiro affannoso, sudore freddo, leggero stordimento mentale o capogiri improvvisi.
Ulteriori test di monitoraggio
Il medico deve eseguire le analisi del sangue prima che lei inizi ad assumere XELJANZ, dopo 4-8
settimane di trattamento e successivamente ogni 3 mesi, per determinare se la sua conta di globuli bianchi (neutrofili o linfociti) o di globuli rossi è bassa (anemia).
Non deve assumere XELJANZ se la conta dei globuli bianchi (neutrofili o linfociti) o dei globuli rossi è troppo bassa. Se necessario il medico può interrompere il trattamento con XELJANZ per ridurre il rischio di infezioni (quando la conta dei globuli bianchi è troppo bassa) o di anemia (quando è invece la conta dei globuli rossi ad esser troppo bassa).
Il medico può anche eseguire altri esami, ad esempio per controllare i livelli di colesterolo nel sangue o monitorare la salute del suo fegato. Il medico dovrebbe analizzare i livelli di colesterolo 8 settimane dopo l’inizio del trattamento con XELJANZ. Il medico deve eseguire i controlli sulla funzionalità del fegato periodicamente.
Anziani
La sicurezza e l’efficacia di tofacitinib 1 mg/mL soluzione orale negli anziani non sono state stabilite.
Pazienti asiatici
Vi è una maggiore incidenza di herpes zoster nei pazienti giapponesi e coreani. Informi il medico se nota la presenza di dolorose vescicole sulla pelle.
Può inoltre essere a più alto rischio di alcuni problemi polmonari. Informi il medico se nota difficoltà
respiratorie.
Bambini e adolescenti
Questo medicinale non deve essere somministrato a pazienti di età inferiore a 2 anni.
Questo medicinale contiene glicole propilenico e deve essere utilizzato con cautela nei pazienti di età
pari o superiore a 2 anni ed esclusivamente su consiglio del medico (vedere “XELJANZ contiene glicole propilenico”).
Altri medicinali e XELJANZ
Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale.
Informi il medico se ha il diabete o sta assumendo medicinali per il trattamento del diabete. Il medico può decidere se ha bisogno di ridurre la dose di medicinali antidiabetici durante l’assunzione di tofacitinib.
Alcuni medicinali non devono essere assunti con XELJANZ. Se assunti con XELJANZ, possono modificare la concentrazione di XELJANZ nel corpo e la dose di XELJANZ può dover essere modificata. Deve informare il medico se sta assumendo medicinali che contengono uno qualsiasi dei seguenti principi attivi:
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antibiotici come rifampicina, usati per trattare le infezioni batteriche
Fluconazolo, ketoconazolo, usati per trattare le infezioni fungine
XELJANZ non è raccomandato per l’uso con medicinali che deprimono il sistema immunitario, comprese le terapie biologiche cosiddette a bersaglio (anticorpi), come gli inibitori del fattore di necrosi tumorale, interleuchina-17, interleuchina-12/interleuchina-23, anti-integrine, e forti agenti immunosoppressori chimici comprendenti azatioprina, mercaptopurina, ciclosporina e tacrolimus.
L’assunzione di XELJANZ con questi farmaci può aumentare il rischio di effetti indesiderati, tra cui infezione.
Possono verificarsi infezioni gravi e fratture più spesso in persone che assumono anche corticosteroidi
(ad es., prednisone).
Gravidanza e allattamento
Se è una donna in età fertile deve utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con XELJANZ e per almeno 4 settimane dopo l’ultima dose.
Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico prima di prendere questo medicinale. XELJANZ non deve essere usato durante la gravidanza. Informi il medico immediatamente in caso di gravidanza durante l’assunzione di XELJANZ.
Se sta assumendo XELJANZ e sta allattando, deve interrompere l’allattamento fino a quando non consulterà il medico in merito all’interruzione del trattamento con XELJANZ.
Guida di veicoli e utilizzo di macchinari
XELJANZ non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
XELJANZ contiene glicole propilenico
Questo medicinale contiene 2,39 mg di glicole propilenico in ciascun mL di soluzione orale.
XELJANZ contiene sodio benzoato
Questo medicinale contiene 0,9 mg di sodio benzoato in ciascun mL di soluzione orale.
Xeljanz contiene Sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per mL, Cioè si può definire essenzialmente “privo di sodio”.
3. Come prendere XELJANZ
Questo medicinale le viene prescritto e monitorato da un medico specialista che sa come trattare la sua condizione.
Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico; la dose raccomandata non deve essere superata. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista.
La dose raccomandata nei pazienti di età pari o superiore a 2 anni si basa sulle seguenti categorie di peso (vedere Tabella 1).
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Tabella 1. Dose di XELJANZ per pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare e PsA
giovanile di età pari o superiore a due anni:
Peso corporeo (kg)
Posologia
10 - < 20
3,2 mg (3,2 mL di soluzione orale) due volte al giorno
20 - < 40
4 mg (4 mL di soluzione orale) due volte al giorno
5 mg (5 mL di soluzione orale o 5 mg compressa rivestita con film) due volte al
≥ 40
giorno
Il medico può ridurre la dose se presenta problemi del fegato o renali o se le vengono prescritti specifici medicinali. Il medico può anche interrompere il trattamento temporaneamente o definitivamente se i suoi esami del sangue mostrano una bassa conta di globuli bianchi o di globuli rossi.
Se soffre di artrite idiopatica giovanile poliarticolare o artrite psoriasica giovanile, il medico potrebbe farla passare da XELJANZ 5 mL soluzione orale due volte al giorno a XELJANZ 5 mg compresse rivestite con film due volte al giorno.
XELJANZ è per uso orale. Può assumere XELJANZ con o senza cibo.
Cerchi di assumere XELJANZ alla stessa ora ogni giorno (una dose al mattino e una alla sera).
Se prende più XELJANZ di quanto deve
Se prende più XELJANZ 1 mg/mL soluzione orale di quanto deve, informi immediatamente il
medico o il farmacista.Se dimentica di prendere XELJANZ
Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose. Prenda la dose successiva alla solita ora e continui come prima.
Se interrompe il trattamento con XELJANZ
Non deve interrompere l’assunzione di XELJANZ senza parlarne con il medico.
Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.
4. Possibili effetti indesiderati
Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.
Alcuni possono essere gravi e necessitare di cure mediche.
Gli effetti collaterali nei pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare e artrite psoriasica giovanile sono risultati coerenti con quelli osservati nei pazienti adulti con artrite reumatoide, ad eccezione di alcune infezioni (influenza, faringite, sinusite, infezione virale) e disordini gastrointestinali o generici (dolore addominale, nausea, vomito, febbre, cefalea, tosse), più comuni nella popolazione pediatrica con artrite idiopatica giovanile.
Possibili effetti collaterali gravi
In rari casi, l’infezione può essere potenzialmente letale. Sono stati segnalati anche cancro del polmone, cancro dei globuli bianchi e attacco cardiaco.
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Se nota uno qualsiasi dei seguenti effetti indesiderati gravi, deve informare immediatamente il
medico.
Segni di infezioni gravi (comuni) comprendono
febbre o brividi
tosse
vescicole sulla pelle
mal di stomaco
mal di testa persistenti
Segni di ulcere o perforazioni dello stomaco (non comuni) comprendono
febbre
dolore allo stomaco o addominale
sangue nelle feci
variazioni inspiegabili delle abitudini intestinali
Perforazioni nello stomaco e intestino si verificano più spesso nelle persone che assumono anche farmaci anti-infiammatori non steroidei o corticosteroidi (ad esempio, prednisone).
Segni di reazioni allergiche (frequenza non nota) comprendono
oppressione al torace
respiro sibilante
forti capogiri o leggera confusione mentale
rigonfiamento di labbra, lingua o gola
orticaria (prurito o eruzioni cutanee)
Segni di coaguli di sangue nei polmoni o nelle vene o negli occhi (non comune: tromboembolismo
venoso) comprendono
respiro affannoso o respirazione difficoltosa improvvisi
dolore toracico o dolore nella parte superiore della schiena
gonfiore di una gamba o un braccio
dolore o dolorabilità nelle gambe
arrossamento o alterazione del colore di una gamba o un braccio
alterazioni acute della vista
I segni di un attacco cardiaco (non comune) includono
intenso dolore o costrizione del torace (che può estendersi a braccia, mascella, collo, schiena)
respiro affannoso
sudorazione fredda
leggero stordimento mentale o capogiri improvvisi
Altri effetti collaterali che sono stati osservati con XELJANZ sono elencati di seguito.
Comune (possono interessare fino a 1 persona su 10): infezione polmonare (polmonite e bronchite),
herpes zoster, infezioni del naso, gola o della trachea (nasofaringite), influenza, sinusite, infezioni della vescica urinaria (cistite), mal di gola (faringite), aumento degli enzimi muscolari nel sangue(segno di problemi muscolari), mal di stomaco (pancia) (che può essere causato dall’infiammazione del rivestimento dello stomaco), vomito, diarrea, nausea, indigestione, conta dei globuli bianchi bassa, conta dei globuli rossi bassa (anemia), rigonfiamento dei piedi e delle mani, mal di testa, pressione alta
(ipertensione), tosse, eruzione cutanea.
Non comune (possono interessare fino a 1 persona su 100): cancro del polmone, tubercolosi, infezione
renale, infezione della pelle, herpes simplex o herpes labiale (herpes orale), aumento della creatinina sierica (un possibile segno di problemi renali), aumento del colesterolo (compreso l’aumento di LDL),178
febbre, affaticamento (stanchezza), aumento di peso, disidratazione, stiramento muscolare, tendinite, rigonfiamento articolare, distorsione articolare, alterazioni della sensibilità, insonnia, congestione sinusale, respiro affannoso o respirazione difficoltosa, arrossamento della pelle, prurito, fegato grasso, infiammazione dolorosa di piccole sacche nel rivestimento del suo intestino (diverticolite), infezioni virali, infezioni virali che interessano l’intestino, alcuni tipi di tumori della pelle (tipi non-melanoma).
Raro (possono interessare fino a 1 persona su 1.000): infezione del sangue (sepsi), linfoma (cancro dei
globuli bianchi), tubercolosi disseminata che coinvolge ossa e altri organi, altre infezioni insolite, infezione articolare, aumento degli enzimi del fegato nel sangue (segno di problemi del fegato), dolore ai muscoli e alle articolazioni.Molto raro (possono interessare fino a 1 persona su 10.000): tubercolosi che coinvolge il cervello e il
midollo spinale, meningite, infezione dei tessuti molli e della fascia.In generale, è stato osservato un numero minore di effetti collaterali quando XELJANZ è stato usato da solo, rispetto alla combinazione con metotrexato, per il trattamento dell’artrite reumatoide.
Segnalazione degli effetti indesiderati
Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V. Segnalando gli effetti indesiderati può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.
5. Come conservare XELJANZ
Conservi questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sulla scatola o sul flacone. La data di scadenza si riferisce all’ultimo giorno di quel mese.
Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.
Conservare nel flacone e nella confezione originali per proteggere il medicinale dalla luce.
Eliminare dopo 60 giorni dalla prima apertura.
Non usi questo medicinale se nota che la soluzione mostra segni visibili di deterioramento.
Non getti alcun medicinale nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.
6. Contenuto della confezione e altre informazioni
Cosa contiene XELJANZ
- Il principio attivo è tofacitinib.
- 1 mL contiene 1 mg di tofacitinib (come tofacitinib citrato).
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- Gli altri componenti sono aroma d’uva [contenente glicole propilenico (E1520) (vedere paragrafo 2 “XELJANZ contiene glicole propilenico”), glicerina (E422) e aromi naturali], acido cloridrico, acido lattico (E270), acqua depurata, sodio benzoato (E211) (vedere paragrafo 2
“XELJANZ contiene sodio benzoato” e “XELJANZ contiene sodio”), sucralosio (E955) e xilitolo (E967).
Descrizione dell’aspetto di XELJANZ e contenuto della confezione
XELJANZ 1 mg/ mL soluzione orale è una soluzione limpida e incolore.
1 mg/mL soluzione orale è disponibile in flaconi in HDPE di colore bianco da 250 mL contenenti
240 mL di soluzione. Ciascuna confezione contiene un flacone in HDPE, un adattatore per flacone a pressione e una siringa dosatrice per somministrazione orale con graduazioni da 3,2 mL, 4 mL e 5 mL.
Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgio
Produttore
Pfizer Service Company BVBA
Hoge Wei 10
1930 Zaventem
Belgio
Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contatti il rappresentante locale del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio:
België /Belgique / Belgien
Luxembourg/Luxemburg
België /Belgique / Belgien
Pfizer S.A./N.V.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer S.A.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
България
Magyarország
Пфайзер Люксембург сарЛ, кЛон бъЛгария Pfizer Kft.
Тел.: +359 2 970 4333
Tel.: +36 1 488 37 00
Česká republika
Pfizer, spol. s r.o.
Tel: +420 283 004 111
Malta
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610
Danmark
Pfizer ApS
Tlf: +45 44 20 11 00
Nederland
Pfizer bv
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Deutschland
Pfizer Pharma GmbH
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Norge
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 00
Eesti
Österreich
180
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 666 7500
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Ελλάδα
PFIZER ΕΛΛΑΣ A.E.
Τηλ.: +30 210 67 85 800
Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.,
Tel.: +48 22 335 61 00
España
Pfizer, S.L.
Tel: +34 91 490 99 00
Portugal
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +351 21 423 5500
France
Pfizer
Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
România
Pfizer Romania S.R.L.
Tel: +40 21 207 28 00
Hrvatska
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 3908 777
Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL
Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel.: +386 (0) 1 52 11 400
Ireland
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: 1800 633 363 (toll free)
+44 (0)1304 616161
Slovenská republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel: +421-2-3355 5500
Ísland
Icepharma hf.
Sími: +354 540 8000
Suomi/Finland
Pfizer Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Italia
Pfizer S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
Sverige
Pfizer AB
Tel: +46 (0)8 550 520 00
Κύπρος
PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (CYPRUS BRANCH)
Τηλ: +357 22 817690
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Limited
Tel: +44 (0)1304 616161
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel.: +371 670 35 775
Questo foglio illustrativo è stato aggiornato
Altre fonti d’informazioni
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, http://www.ema.europa.eu.
7. Istruzioni per l’uso di XELJANZ soluzione orale
Legga queste Istruzioni per l’uso prima di iniziare ad assumere XELJANZ soluzione orale,
poiché potrebbero contenere nuove informazioni.
Informazioni importanti sul dosaggio di XELJANZ soluzione orale
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Per dosare e somministrare la dose prescritta, usi sempre la siringa dosatrice per
somministrazione orale in dotazione con XELJANZ soluzione orale. Se ha dubbi, chieda al medico
o al farmacista di mostrarle come misurare la dose prescritta.Come devo conservare XELJANZ?
Conservi questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
Elimini XELJANZ soluzione orale rimanente dopo 60 giorni.
Per aiutarla a ricordare quando smaltire il flacone di XELJANZ, può scrivere la data del primo utilizzo sulla confezione e annotarlo anche di seguito:
Data del primo utilizzo ____/____/____.
Prima di ciascun utilizzo:
si lavi le mani con acqua e sapone ed estragga gli articoli dalla scatolasistemandoli su una
superficie piana e pulita.
Ciascun scatola di XELJANZ soluzione orale contiene
• 1 adattatore per flacone a pressione
• 1 flacone di XELJANZ soluzione orale
• 1 siringa dosatrice per somministrazione orale
Passaggio 1. Estrarre il flacone dalla scatola
Estragga il flacone di XELJANZ soluzione orale dalla scatola.
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Passaggio 2. Aprire il flacone
Apra il flacone. Rimuova il sigillo dalla parte superiore del flacone (solo la prima volta).
Non getti il tappo a prova di bambino.
Nota: non è necessario agitare il flacone prima dell’uso.
Passaggio 3. Inserire l’adattatore per flacone a pressione
Rimuova l’adattatore per flacone a pressione e la siringa dosatrice per somministrazione orale dall’involucro di plastica. Con il flacone su una superficie piana, spinga l’estremità scanalata dell’adattatore per flacone a pressione con i pollici fino in fondo nel collo del flacone, reggendolo saldamente.
Nota: non rimuovere l’adattatore per flacone a pressione dal flacone dopo averlo inserito.
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Passaggio 4. Eliminare l’aria dalla siringa dosatrice per somministrazione orale
Spinga lo stantuffo della siringa dosatrice per somministrazione orale fino alla punta del cilindro della siringa per eliminare l’aria in eccesso.
Passaggio 5. Inserire la siringa dosatrice per somministrazione orale
Inserisca la siringa dosatrice per somministrazione orale nel flacone verticale attraverso l’apertura dell’adattatore per flacone a pressione fino a posizionarla saldamente.
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Passaggio 6. Prelevare la dose dal flacone
Con la siringa dosatrice per somministrazione orale in posizione, capovolga il flacone. Tiri lo stantuffo.
Se nota bolle d’aria nella siringa dosatrice per somministrazione orale, spinga completamente lo stantuffo per svuotare nuovamente la soluzione orale nel flacone. Quindi, prelevi la dose prescritta di soluzione orale.
Passaggio 7. Rimuovere la siringa dosatrice per somministrazione orale
Giri il flacone in posizione verticale e lo poggi su una superficie piana. Rimuova la siringa dosatrice per somministrazione orale dall’adattatore per flacone e dal flacone tirando verso l’alto il cilindro della siringa dosatrice per somministrazione orale.
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Passaggio 8. Controllo della dose prelevata
Verifichi di aver prelevato la dose corretta nella siringa dosatrice per somministrazione orale.
Se la dose non è corretta, inserisca saldamente la punta della siringa dosatrice per somministrazione orale nell’adattatore per flacone. Spinga a fondo lo stantuffo in modo che la soluzione orale confluisca nel flacone. Ripeta i passaggi 6 e 7.
Passaggio 9. Assumere la dose di XELJANZ
Posizioni la punta della siringa dosatrice per somministrazione orale nella bocca del paziente, verso una guancia.
Spinga lentamente lo stantuffo fino in fondo per somministrare tutto il medicinale presente nella siringa dosatrice per somministrazione orale. Si assicuri che il paziente abbia il tempo di ingerire il medicinale.
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Passaggio 10. Chiudere il flacone
Chiuda bene il flacone ruotando il tappo a prova di bambino in senso orario, lasciando in posizione l’adattatore per flacone a pressione.
Riposizioni il flacone nella scatola chiudendo quest’ultimo per proteggere XELJANZ soluzione orale dalla luce.
Passaggio 11. Pulire la siringa dosatrice per somministrazione orale
Rimuova lo stantuffo dal cilindro tirandoli insieme in direzioni opposte.
Sciacqui entrambi con acqua dopo ciascun utilizzo.
Lasci asciugare all’aria; quindi rimetta la siringa dosatrice per somministrazione orale insieme alla soluzione orale nella scatola.
Conservi la siringa dosatrice per somministrazione orale con XELJANZ soluzione orale.
Non getti via la siringa dosatrice per somministrazione orale.
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ALLEGATO IV
CONCLUSIONI SCIENTIFICHE
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Conclusioni scientifiche
Il 28 gennaio 2022, ai sensi dell’articolo 20 del regolamento (CE) n. 726/2004, la Commissione europea ha chiesto il parere dell’Agenzia sull’eventualità di mantenere, modificare, sospendere o revocare l’autorizzazione all’immissione in commercio di Cibinqo, Jyseleca, Olumiant, Rinvoq e
Xeljanz.
Sintesi generale della valutazione scientifica del PRAC
La presente procedura di deferimento riguarda inibitori della Janus chinasi (JAKi) approvati per disturbi infiammatori:
Xeljanz (tofacitinib): artrite reumatoide (AR), artrite psoriasica (PsA), spondilite anchilosante
(SA), colite ulcerosa (CU) e artrite idiopatica giovanile (AIG).
Olumiant (barcitinib): AR, alopecia areata (AA) e dermatite atopica (DA)
Cibinqo (abrocitinib): DA
Jyseleca (filgotinib): AR e CU
Rinvoq (upadacitinib): AR, PsA, SA, spondiloartrite assiale non radiografica (nr-axSpA), CU e
DA
Questi medicinali inibiscono diverse isoforme di JAK attenuando la segnalazione di interleuchine e interferoni, con conseguente modulazione della risposta immunitaria e infiammatoria.
Le circostanze che hanno portato alla presente procedura di deferimento si basano sui dati dello studio
ORAL Surveillance A3921133. Si tratta di uno studio randomizzato di fase 3b/4 volto a valutare la sicurezza di tofacitinib in due dosi (5 mg e 10 mg BID) rispetto agli inibitori del TNF (TNFi). Lo studio è un impegno post-marketing a valutare il rischio di eventi cardiovascolari nei soggetti di età
pari o superiore a 50 anni con AR da moderata a severa in forma attiva che presentano almeno un fattore di rischio cardiovascolare.
I risultati intermedi dello studio ORAL Surveillance sono stati valutati nel 2019 in una procedura di deferimento ai sensi dell’articolo 20 (EMEA/H/A-20/1485) e un’analisi preliminare dei risultati finali è stata inclusa nella procedura di segnalazione (EPITT n. 19382), che si è conclusa nel giugno 2021. Il
PRAC ha concluso che tofacitinib è associato a un aumento del rischio di tromboembolia venosa
(TEV) e che esiste un rischio potenziale di aumento della mortalità. Tale rischio è stato in parte determinato da un tasso di mortalità più elevato dovuto a infezioni gravi associato a tofacitinib, che è stato particolarmente evidente per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Inoltre, è stata osservata una maggiore incidenza di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) e un maggiore rischio di tumore maligno con tofacitinib rispetto al TNFi. Le informazioni sul prodotto di tofacitinib (ma non degli altri JAKi) sono state aggiornate di conseguenza.
I risultati definitivi a conclusione dello studio ORAL Surveillance hanno confermato i risultati osservati nell’analisi preliminare. Non sono stati portati a termine studi randomizzati e controllati con gli altri JAKi per valutare nello specifico i problemi di sicurezza in questione. Tuttavia, i risultati preliminari su baricitinib sono stati messi a disposizione dallo studio osservazionale I4V-MC-B023
(B023) e hanno mostrato un aumento del tasso di MACE e TEV con baricitinib rispetto al TNFi in pazienti affetti da AR. È stata quindi avviata una procedura di deferimento in materia di sicurezza per valutare se i timori per la sicurezza relativi a MACE, TEV, infezioni gravi, tumori maligni e mortalità
osservati con tofacitinib nei pazienti con artrite reumatoide siano un effetto di classe e per valutare l’impatto sul rapporto rischio/beneficio dei JAKi utilizzati nel trattamento dei disturbi infiammatori cronici.
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In seguito alla valutazione dei dati meccanicistici attualmente a disposizione, insieme alle attuali conoscenze sui profili di sicurezza di queste sostanze, il PRAC ha preso in considerazione i principali eventi di sicurezza osservati durante il trattamento con tofacitinib nello studio ORAL Surveillance come effetti della classe dei JAKi in generale. Questo parere è stato appoggiato anche dal gruppo di esperti ad hoc.
È riconosciuto che la misura in cui i dati di ORAL Surveillance per tofacitinib su MACE, TEV, infezioni gravi, tumori maligni e mortalità si applicano a tutti i JAKi approvati per condizioni infiammatorie, in tutte le popolazioni bersaglio, dipende anche dalle somiglianze tra le rispettive popolazioni, inclusa la presenza di fattori di rischio di comparsa degli eventi avversi osservati. Nel complesso, la popolazione dello studio ORAL Surveillance è considerata sufficientemente simile alle popolazioni a cui si riferiscono le indicazioni per AR e PsA in età adulta per consentire l’estrapolazione dei dati. Le popolazioni bersaglio degli altri disturbi reumatici e della CU sono considerate sufficientemente simili, per quanto riguarda le caratteristiche importanti della malattia e i fattori di rischio al basale, affinché i dati di ORAL Surveillance siano pertinenti.
Per la popolazione con DA, la prevalenza dei fattori di rischio (comprese l’età e le comorbilità) è diversa rispetto a quella di una popolazione con AR: ciò si deve principalmente all’età inferiore e alle differenze specifiche della malattia. A causa della loro malattia di base, i pazienti affetti da DA sono già a maggior rischio di comorbilità cardiovascolari rispetto alla popolazione generale (ad es. Ivert et al., 2019), il che supporta l’estrapolazione dei risultati nell’AR dello studio ORAL Surveillance alla
DA. Per quanto riguarda il trattamento dell’AA grave, il PRAC ha riconosciuto che questo gruppo di pazienti presenta generalmente meno fattori di rischio per i principali esiti gravi di sicurezza rispetto, ad esempio, ai pazienti affetti da AR, poiché perlomeno non sono associati alla malattia di base.
Tuttavia, come sottolineato anche dal gruppo di esperti ad hoc, se un paziente presenta fattori di rischio in una qualsiasi delle indicazioni autorizzate, sarebbe ugualmente a rischio per i risultati relativi alla sicurezza oggetto della presente revisione. I JAKi sono usati per indicazioni che richiedono un trattamento cronico, potenzialmente atto a esporre i pazienti senza fattori di rischio per periodi di tempo prolungati. Pertanto, anche un lieve aumento del rischio assoluto di eventi avversi gravi può essere clinicamente rilevante. Questi rischi sono monitorati e saranno ulteriormente caratterizzati nei PASS in corso.
Pertanto, poiché gli eventi relativi alla sicurezza sono considerati effetti di classe e poiché i fattori di rischio per questi eventi possono emergere in popolazioni trattate con un JAKi qualsiasi, il PRAC ha concluso che questi problemi importanti di sicurezza sono pertinenti per tutte le indicazioni approvate, comprese le popolazioni con DA e AA.
In fase di revisione l’impatto degli effetti di classe sul rapporto rischio/beneficio di tutti i JAKi
Per quanto riguarda i benefici dei JAKi, non sono emersi nuovi dati nell’ambito della presente revisione. È importante sottolineare che, in generale, i loro benefici sembrano clinicamente rilevanti anche per i soggetti che, rispettivamente, non rispondono al trattamento anti-TNF (nelle indicazioni non dermatologiche) o al precedente trattamento sistemico per la DA.
Poiché i dati dello studio ORAL Surveillance suggeriscono che i rischi per i principali esiti di sicurezza aumentano con la dose, si raccomanda di rivedere le attuali raccomandazioni posologiche
(paragrafo 4.2 del riassunto delle caratteristiche del prodotto) per tutti i prodotti al fine di ridurre la dose in pazienti con fattori di rischio per MACE, TEV o tumore maligno e in pazienti di età pari o superiore a 65 anni, a seconda dei casi.
Le avvertenze speciali e le precauzioni (paragrafo 4.4 del riassunto delle caratteristiche del prodotto)
sono state aggiornate per tutti i prodotti al fine di allinearle alle attuali raccomandazioni per l’uso di tofacitinib in base allo studio ORAL Surveillance. Attualmente, si raccomanda di utilizzare tofacitinib solo se non sono disponibili alternative terapeutiche adeguate nei pazienti di età superiore ai 65 anni,
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nei pazienti fumatori o che lo sono stati e nei pazienti con altri fattori di rischio cardiovascolare. Si raccomanda un uso prudente in pazienti con fattori di rischio noti per TEV.
Il gruppo di esperti ad hoc ha inoltre raccomandato di rendere più rigorosa l’avvertenza esistente di
Xeljanz indicando che il prodotto deve essere usato con cautela in pazienti con fattori di rischio e di età superiore ai 50 anni, conformemente ai criteri di inclusione dello studio ORAL Surveillance.
Tuttavia, i pazienti con fattori di rischio simili a quelli inclusi nello studio ORAL Surveillance sono già interessati dall’avvertenza esistente di tofacitinib, come indicato sopra.
Le avvertenze raccomandate durante la presente revisione comprendevano ancora alcuni aggiornamenti all’avvertenza esistente per tofacitinib:
l’avvertenza relativa ai MACE è stata aggiornata per includere malattia cardiovascolare aterosclerotica pregressa come fattore di rischio, come confermato da un’analisi post-hoc dello studio ORAL Surveillance;
le avvertenze su MACE e tumori maligni sono state aggiornate indicando che i fattori di rischio si applicano ai soggetti che hanno fumato per lungo tempo, coerentemente con il ;concetto di tabagismo di lunga durata dei pazienti dello studio ORAL Surveillance;
la mortalità per tutte le cause è stata aggiunta ai rischi per i pazienti di età pari o superiore a
65 anni;
i fattori di rischio per TEV sono stati aggiornati per escludere quelli che si sovrappongono a tumori maligni e MACE, per evitare informazioni discordanti nelle avvertenze dato che vengono fornite diverse raccomandazioni.
Al fine di evidenziare specificamente le considerazioni più importanti per i medici prescrittori prima e durante l’uso di questi JAKi, il PRAC ha raccomandato l’aggiunta di un’avvertenza, inserita in un riquadro nel paragrafo 4.4 del riassunto delle caratteristiche del prodotto, nella quale sono riportati i gruppi di pazienti per i quali i JAKi devono essere utilizzati solo se non sono disponibili altre alternative terapeutiche.
È stato preso in considerazione l’impatto dei problemi di sicurezza individuati nello studio ORAL
Surveillance in tutte le indicazioni approvate per tutti i JAKi in esame. Il PRAC ha riconosciuto che, come sottolineato anche dal gruppo di esperti ad hoc, la popolazione di ORAL Surveillance costituisce una popolazione ad alto rischio cardiovascolare che, in base ai criteri di inclusione, non includeva soggetti a basso rischio cardiovascolare. Questa popolazione arricchita in riferimento al rischio cardiovascolare presentava una AR con una durata media di oltre 10 anni (Ytterberg et al. 2022), che per molti aspetti potrebbe differire dalle popolazioni dell’UE alle quali sono destinate le indicazioni approvate dei JAKi. Il PRAC ha inoltre osservato che l’entità dei rischi assoluti osservati nello studio
ORAL Surveillance è probabilmente inferiore nelle popolazioni con rischio inferiore al basale. La principale difficoltà consiste nello stimare l’entità dei rischi assoluti in diversi gruppi di pazienti con un rischio inferiore al basale e le caratteristiche della malattia per soppesare tali rischi rispetto ai benefici osservati/attesi e trarre conclusioni in merito a misure proporzionate di mitigazione del rischio. Per questa valutazione è possibile ricavare alcune indicazioni dall’analisi post-hoc dei sottogruppi nello studio ORAL Surveillance, ma esistono anche incertezze derivanti, ad esempio, dal grado di estendibilità dei dati di ORAL Surveillance a tutte le popolazioni destinatarie delle indicazioni approvate dei JAKi.
Tenendo conto di tutti i dati disponibili e del parere del gruppo di esperti ad hoc, il PRAC ha ritenuto che un approccio volto a maggiore precisione e attenzione su fattori di rischio individuali prontamente identificabili, invece di limitarne l’uso nelle rispettive popolazioni bersaglio, sia l’opzione da preferire per mantenere un rapporto rischio/beneficio positivo senza privare i pazienti a basso rischio di eventi avversi di un’opzione di trattamento efficace. Pertanto, il PRAC ha raccomandato di implementare le avvertenze applicabili ai pazienti con determinati fattori di rischio nel paragrafo 4.4 del riassunto delle
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caratteristiche del prodotto di tutti i JAKi approvati, al fine di aiutare i medici prescrittori a valutare i benefici e i rischi per il singolo paziente.
Per tutti i medicinali il PRAC ha raccomandato anche l’aggiornamento degli elementi chiave del materiale educazionale esistente in base alle misure di minimizzazione del rischio raccomandate durante questa procedura, l’aggiornamento dei PASS esistenti per monitorare i nuovi rischi identificati e l’aggiornamento degli studi sull’utilizzazione del medicinale (DUS) esistenti, o l’implementazione di nuovi DUS, nel caso in cui non ne esista nessuno, per valutare l’efficacia delle nuove misure di minimizzazione del rischio raccomandate. Il PRAC ha preso atto della raccomandazione del gruppo di esperti ad hoc di prendere in considerazione ulteriori attività di farmacovigilanza. Tuttavia, non ha ritenuto necessarie tali attività aggiuntive, poiché è in corso una serie di PASS per i 5 JAKi. Il PRAC
ha convenuto che debba essere distribuita una DHPC agli operatori sanitari per informarli in merito alle misure di minimizzazione del rischio raccomandate.
Il rapporto rischio/beneficio dei singoli JAKi sotto esame
Cibinqo (abrocitinib)
Cibinqo è stato recentemente approvato per il trattamento della DA. Per quanto riguarda i benefici,
abrocitinib ha dimostrato di essere efficace per il trattamento della DA sia negli studi con terapie
combinate sia in monoterapia. Gli effetti nei pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con immunosoppressori sistemici si sono rivelati coerenti con i risultati nella popolazione complessiva dello studio. Nella maggior parte dei pazienti è stata raggiunta la prevenzione a lungo termine di riacutizzazioni della DA con il regime di induzione e mantenimento. Il prodotto è attualmente approvato come trattamento di induzione con una posologia di 200 mg una volta al giorno, allo scopo di raggiungere rapidamente il controllo della malattia, seguita da una riduzione alla dose minima efficace per la terapia di mantenimento per la maggior parte dei pazienti. Per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni è raccomandata una dose iniziale di 100 mg una volta al giorno ed è presente un riferimento ai paragrafi 4.4 e 4.8 del riassunto delle caratteristiche del prodotto per altri gruppi di pazienti che potrebbero trarre beneficio da una dose iniziale di 100 mg.Per quanto riguarda i rischi accertati, i dati disponibili sulla sicurezza a lungo termine sono limitati.
Tuttavia, gli eventi tromboembolici, inclusa l’embolia polmonare, sono già elencati come reazioni avverse da farmaco (ADR) non comuni. Inoltre, herpes zoster, incluso zoster oftalmico (comune), e polmonite (non comune) sono già elencati come ADR. Per i MACE, sebbene i dati attualmente disponibili non siano ancora maturi per la conclusione finale, si osserva una tendenza a una dose-
dipendenza e un’incidenza più elevata rispetto al braccio comparativo degli studi.
Considerando i risultati dello studio ORAL Surveillance, da cui emerge che l’aumento dei rischi per alcuni dei principali problemi di sicurezza è emerso solo dopo più di 2 anni di trattamento, vi sono incertezze sulla sicurezza a lungo termine del trattamento con abrocitinib. Tuttavia, poiché i risultati di questo studio sono considerati pertinenti per tutte le sostanze oggetto di questa procedura di deferimento, gli esiti principali sono considerati problemi di sicurezza anche per abrocitinib. Pertanto, il PRAC ha raccomandato aggiornamenti delle informazioni sul prodotto per implementare avvertenze in tutta la classe dei JAKi. Sono state inoltre effettuate ulteriori revisioni delle avvertenze sui tumori maligni e sulle TEV (paragrafo 4.4 del riassunto delle caratteristiche del prodotto) in seguito alla revisione dei dati specifici di abrocitinib durante questa procedura.
Inoltre, poiché i dati dello studio ORAL Surveillance suggeriscono che i rischi per i principali esiti di sicurezza di MACE, TEV e tumore maligno aumentano con la dose, il PRAC ha raccomandato di aggiornare la posologia (paragrafo 4.2 del riassunto delle caratteristiche del prodotto) raccomandando una dose iniziale di 100 mg in pazienti a più alto rischio di TEV, MACE e tumore maligno e di prendere in considerazione l’uso della dose di 200 mg in pazienti che trarrebbero il massimo beneficio da una dose più elevata, vale a dire quelli con elevato carico di malattia ma non a rischio più elevato di
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MACE, TEV e tumore maligno o pazienti che hanno avuto una risposta inadeguata a 100 mg. La dose deve essere ridotta a 100 mg una volta al giorno al controllo della malattia. Inoltre, il PRAC ha raccomandato l’uso di 100 mg una volta al giorno in pazienti di età pari o superiore ai 65 anni.
Jyseleca (filgotinib)
Per quanto riguarda il beneficio accertato, i dati disponibili confermano che filgotinib è un trattamento
efficace per AR e CU. Inoltre, i dati complessivi presentati dal titolare dell’autorizzazione
all’immissione in commercio confermano che, per i pazienti affetti da AR o CU che non hanno raggiunto una risposta terapeutica con un inibitore del TNF, l’uso di filgotinib potrebbe comunque apportare benefici. La dose attualmente raccomandata per Jyseleca è di 200 mg una volta al giorno; nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni è raccomandata una dose iniziale di 100 mg.Nel complesso, i principali esiti di sicurezza dello studio ORAL Surveillance (aumentato rischio di
TEV, MACE, infezioni gravi e tumore maligno con tofacitinib rispetto ai TNFi) sono considerati effetti di classe che interessano tutti i JAKi nelle indicazioni approvate e il paragrafo 4.4 del riassunto delle caratteristiche del prodotto è stato aggiornato inserendovi le avvertenze relative alla classe.
Inoltre, il paragrafo 4.8 del riassunto delle caratteristiche del prodotto è stato aggiornato in seguito alla revisione dei dati specifici di filgotinib durante questa procedura, per aggiungere la sepsi come ADR
(frequenza: non comune).
Poiché i dati dello studio ORAL Surveillance suggeriscono che i rischi di MACE, TEV e tumore maligno aumentano con la dose, il PRAC ha raccomandato l’uso di 100 mg una volta al giorno per il trattamento della AR e per il trattamento di mantenimento della CU in pazienti a maggior rischio di
TEV, MACE, tumore maligno e in pazienti di età pari o superiore a 65 anni. In caso di controllo insufficiente della malattia, la dose può essere aumentata a 200 mg una volta al giorno. Per il trattamento a lungo termine deve essere utilizzata la dose minima efficace.
Olumiant (baricitinib)
Per quanto riguarda i benefici accertati, i dati a disposizione confermano che baricitinib è un trattamento efficace nelle indicazioni approvate.
Per la DA il rapporto rischio/beneficio di baricitinib è stato considerato positivo sulla base di studi
clinici in pazienti trattati con terapia sistemica (ciclosporina) prima del passaggio a baricitinib.Dupilumab era la seconda terapia sistemica approvata disponibile al momento della richiesta relativa a baricitinib. Non sono stati effettuati studi di confronto diretto con ciclosporina o dupilumab. Per quanto riguarda l’efficacia nei pazienti affetti da DA trattati con terapia sistemica prima di baricitinib, il programma di sviluppo comprendeva pazienti candidati solo alla terapia sistemica. Nel set di dati
All BARI AD, il 51 % dei pazienti aveva ricevuto un trattamento in precedenza ed è stato condotto uno studio in pazienti precedentemente trattati con ciclosporina. In questo studio la percentuale di pazienti che ha raggiunto EASI75 alla settimana 16 era significativamente maggiore rispetto al placebo, un risultato confermato anche dagli esiti secondari. Gli effetti sono durati almeno fino a 52
settimane.
Relativamente all’AA, due studi principali condotti su 1 200 adulti affetti da alopecia aerata grave
hanno dimostrato l’efficacia di baricitinib nel ridurre la perdita di capelli rispetto al placebo. In tali studi, dopo 36 settimane di trattamento la percentuale di caduta è diminuita passando da oltre il 50 % a meno del 20 % dei capelli del cuoio capelluto nel 34 % dei partecipanti che avevano assunto 4 mg di baricitinib e nel 20 % dei partecipanti che avevano assunto 2 mg di baricitinib, rispetto al 4 % di quelli ai quali era stato somministrato il placebo.La fonte principale di confronto della sicurezza tra baricitinib e TNFi attualmente deriva dallo studio
osservazionale B023 nell’AR, che indica un aumento del rischio di MACE (IRR 0,92; 1,27 – 2,91) e
di TEV (IRR 1,34; 0,84 – 2,14) per baricitinib rispetto a TNFi. Questo rischio più elevato di TEV è stato riscontrato anche in uno studio clinico che ha confrontato direttamente baricitinib con TNFi. La193
TEV è già elencata/nota come ADR per baricitinib ed è inclusa nelle informazioni sul prodotto.
Inoltre, l’aumento dei rischi di MACE e TEV osservato sembra coerente tra tofacitinib e baricitinib e prendendo in considerazione il presunto effetto di classe dei JAKi; i principali esiti relativi alla sicurezza dello studio ORAL Surveillance sono considerati rilevanti anche per baricitinib. Infine, vi sono dati che dimostrano che baricitinib ha un effetto clinicamente rilevante anche nei pazienti che in precedenza hanno avuto una risposta inadeguata ad adalimumab (TNFi).
Nel complesso, i principali esiti relativi alla sicurezza dello studio ORAL Surveillance [aumento del rischio di TEV, MACE, infezioni gravi e tumore maligno (escluso NMSC) con tofacitinib rispetto a
TNFi] sono considerati effetti di classe di tutti i JAKi. Inoltre, i dati degli studi clinici disponibili su baricitinib mostrano tendenze all’aumento dell’incidenza di alcuni degli eventi avversi di interesse anche con baricitinib. Pertanto, il PRAC ha raccomandato aggiornamenti delle informazioni sul prodotto per adottare avvertenze per tutta la classe dei JAKi, da applicare a tutte le indicazioni di baricitinib, compresa l’indicazione per AA.
Poiché i dati dello studio ORAL Surveillance suggeriscono che i rischi per i principali esiti di sicurezza di MACE, TEV e tumore maligno aumentano con la dose, l’attuale raccomandazione di utilizzare la dose da 2 mg nei pazienti di età ≥75 anni è stata aggiornata raccomandando l’uso della dose più bassa di 2 mg una volta al giorno per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni e in pazienti a maggior rischio di TEV, MACE e tumore maligno. Una dose di 4 mg una volta al giorno può essere presa in considerazione in caso di risposta inadeguata.
Rinvoq (upadacitinib)
Il beneficio complessivo del trattamento con upadacitinib è considerato invariato dalla procedura attuale e quindi coerente con la presentazione dei dati di efficacia nel paragrafo 5.1 del riassunto delle caratteristiche del prodotto approvato. I dati presentati dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio confermano i benefici di upadacitinib anche nei pazienti con AR, PsA e SA che in precedenza non avevano evidenziato una risposta terapeutica con gli inibitori del TNF.
Per quanto riguarda la DA, upadacitinib ha un’efficacia clinicamente rilevante, ad insorgenza rapida,
ed è somministrato per via orale. Inoltre, attualmente non è stata determinata la sicurezza a lungo termine di upadacitinib, il che rappresenta un’ulteriore incertezza.Per le indicazioni approvate di recente, ossia CU e nr-axSpA, il profilo di sicurezza e le preoccupazioni relative al rapporto rischio/beneficio sono coerenti con quelle delle altre indicazioni approvate.
Come concluso nella presente revisione, i principali esiti di sicurezza dei dati dello studio ORAL
Surveillance sono considerati effetti di classe di tutti i JAKi. Inoltre, i dati degli studi clinici disponibili su upadacitinib avvalorano ulteriormente questi problemi di sicurezza principali. Pertanto, il PRAC ha raccomandato aggiornamenti delle informazioni sul prodotto per implementare avvertenze in tutta la classe dei JAKi. In seguito a un riesame dei dati specifici di upadacitinib sono state effettuate ulteriori revisioni del testo relativo alle avvertenze sulle infezioni gravi e sui tumori maligni nei paragrafi 4.4 e 4.8 del riassunto delle caratteristiche del prodotto in seguito alle quali sono state aggiunte sepsi (frequenza: non comune) ed NMSC (frequenza: comune) alle ADR.
Alla luce della dipendenza dalla dose degli eventi di sicurezza di MACE, TEV e tumore maligno osservati nello studio ORAL Surveillance che sono considerati pertinenti per la classe dei JAKi, il
PRAC ha raccomandato di aggiornare la posologia (paragrafo 4.2 del riassunto delle caratteristiche del prodotto) di Rinvoq raccomandando l’uso di 15 mg una volta al giorno per il trattamento della DA e il trattamento di mantenimento della CU in pazienti con fattori di rischio per TEV, MACE e tumore maligno. Una dose di 30 mg una volta al giorno può essere presa in considerazione nei pazienti che trarrebbero il massimo beneficio da una dose più elevata, ossia quelli con elevato carico di malattia ma non a rischio più elevato di TEV, MACE e tumore maligno, o nei pazienti che hanno avuto una
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risposta inadeguata con 15 mg. In entrambi i contesti si raccomanda anche la dose minima efficace durante il trattamento di mantenimento.
Xeljanz (tofacitinib)
Per quanto riguarda i benefici accertati, i dati disponibili confermano che tofacitinib è un trattamento efficace nelle indicazioni approvate. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha ora fornito conferme anche per l’efficacia di tofacitinib in pazienti precedentemente trattati con TNFi.
I risultati definitivi dello studio ORAL Surveillance (A3921133) evidenziano una maggiore incidenza di rischi importanti per la sicurezza che sono ADR note di tofacitinib, tra cui MACE, IM, TEV, tumore maligno e morte, NMSC e infezioni gravi nei pazienti trattati con tofacitinib rispetto a TNFi;
questo modello è stato osservato per entrambe le dosi approvate di tofacitinib (cioè 5 mg BID e 10 mg
BID). È stata osservata dipendenza dalla dose per vari esiti in materia di sicurezza, con un aumento dei rischi di mortalità per tutte le cause, eventi tromboembolici e gravi infezioni in tofacitinib 10 mg BID
rispetto a tofacitinib 5 mg BID e TNFi.
Il riassunto delle caratteristiche del prodotto di tofacitinib è stato aggiornato includendo i risultati finali dello studio ORAL Surveillance nei paragrafi 4.8 e 5.1.
Le avvertenze esistenti su TEV, tumori maligni e MACE nel paragrafo 4.4 del riassunto delle caratteristiche del prodotto sono state aggiornate come descritto sopra.
Inoltre, il PRAC ha raccomandato di aggiornare la raccomandazione posologica sulla dose di mantenimento di 10 mg BID nei pazienti affetti da CU nel paragrafo 4.2 del riassunto delle caratteristiche del prodotto per allinearla alle avvertenze su MACE e tumori maligni nel paragrafo 4.4
del riassunto delle caratteristiche del prodotto.
Nel complesso, il PRAC ha concluso che il rapporto rischio/beneficio di Cibinqo, Jyseleca, Olumiant,
Rinvoq e Xeljanz rimane positivo, fatte salve le modifiche alle informazioni sul prodotto e l’attuazione delle misure di minimizzazione del rischio raccomandate dal PRAC.
Motivi della raccomandazione del PRAC
Considerato che
il PRAC ha preso in esame la procedura ai sensi dell’articolo 20 del regolamento (CE)
n. 726/2004 risultante dai dati di farmacovigilanza per i JAKi utilizzati nel trattamento dei disturbi infiammatori; i prodotti interessati sono Cibinqo, Jyseleca, Olumiant, Rinvoq e
Xeljanz;
il PRAC ha preso in considerazione la totalità dei dati presentati durante il deferimento in relazione ai rischi di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE), tromboembolia venosa
(TEV), tumore maligno, infezioni gravi e mortalità per tutte le cause, tra cui le risposte presentate dai titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio per iscritto e durante spiegazioni orali, nonché l’esito di una riunione di un gruppo di esperti ad hoc;
il PRAC ha concluso che, sulla base dei dati attualmente disponibili, l’aumento del rischio di
MACE, TEV, tumore maligno, infezioni gravi e mortalità per tutte le cause osservato nello studio ORAL Surveillance con tofacitinib rispetto agli inibitori del TNF è considerato un effetto di classe dei JAKi; il PRAC ha inoltre concluso che questi risultati sulla sicurezza osservati nei pazienti con artrite reumatoide si applicano a tutte le indicazioni approvate per i
JAKi utilizzati nel trattamento dei disturbi infiammatori cronici. Tuttavia, l’entità del rischio assoluto dipende dal rischio di fondo nelle rispettive popolazioni;
al fine di ridurre al minimo tali rischi, il PRAC ha raccomandato di inserire avvertenze per tutti i
JAKi citati nella presente revisione, secondo le quali questi medicinali devono essere usati
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solo in pazienti di età pari o superiore a 65 anni, che fumano o hanno fumato a lungo in passato, con malattia cardiovascolare aterosclerotica pregressa o altri fattori di rischio cardiovascolare o con altri fattori di rischio di tumore maligno (ad esempio, tumore maligno in corso o pregresso), se non sono disponibili alternative terapeutiche adeguate, laddove si raccomanda un uso prudente in pazienti con fattori di rischio noti per TEV, diversi da quelli sopra elencati;
il PRAC ha raccomandato di rivedere le attuali raccomandazioni posologiche per ridurre la dose in certi gruppi di pazienti con fattori di rischio, poiché sono stati osservati MACE, TEV, tumori maligni, infezioni gravi e mortalità per tutte le cause in modo dose-dipendente.
o Per Cibinqo, si raccomanda una dose iniziale più bassa nei pazienti a più alto rischio di TEV, MACE e tumore maligno, con la possibilità di un aumento della stessa in caso di risposta inadeguata. La dose più bassa è raccomandata per l’uso in pazienti di età pari o superiore a 65 anni.
o Per Jyseleca nel trattamento dell’AR e nel trattamento di mantenimento della CU, si raccomanda una dose più bassa nei pazienti a maggior rischio di TEV, MACE e tumore maligno e nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, con la possibilità di un aumento della stessa in caso di risposta inadeguata.
o Per Olumiant, si raccomanda una dose più bassa nei pazienti a maggior rischio di
TEV, MACE e tumore maligno, nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni e nei pazienti con infezioni croniche e ricorrenti pregresse, con la possibilità di aumento della stessa in caso di risposta inadeguata.
o Per Rinvoq, nel trattamento della DA e nel trattamento di mantenimento della CU, si raccomanda una dose più bassa nei pazienti a maggior rischio di TEV, MACE, tumore maligno e nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, con la possibilità di un aumento della stessa in caso di risposta inadeguata.
o Per Xeljanz, la dose elevata non è più raccomandata per il trattamento di pazienti con colite ulcerosa che presentano fattori di rischio CV e per tumore maligno, a meno che non sia disponibile un’alternativa terapeutica adeguata;
sulla base dei dati clinici presentati, il PRAC ha raccomandato di includere nuove reazioni avverse aggiungendo sepsi (frequenza: non comune) per Jyseleca nonché sepsi (frequenza non comune) e cancro della pelle non maligno (frequenza: comune) per Rinvoq;
il PRAC ha raccomandato di conseguenza un aggiornamento degli elementi chiave dei materiali informativi;
il PRAC ha raccomandato aggiornamenti dei piani di gestione del rischio, compresi gli studi sull’utilizzazione del medicinale;
il PRAC ha inoltre convenuto in merito a una comunicazione diretta agli operatori sanitari, unitamente alla tempistica di distribuzione.
Alla luce di quanto sopra, il PRAC ha concluso che il rapporto rischio/beneficio di Cibinqo, Jyseleca,
Olumiant, Rinvoq e Xeljanz
è favorevole, fatte salve le modifiche alle informazioni sul prodotto e alle altre misure di minimizzazione del rischio sopra descritte.
Parere del CHMP
Avendo esaminato la raccomandazione del PRAC, il CHMP concorda con le relative conclusioni generali e con i motivi della raccomandazione.
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